Erytropoetyna | |
Erytropoetyna | |
Identyfikacja | |
---|---|
N O CAS |
α) (epoetyna |
(epoetyna
Kod ATC | B03 |
DrugBank | DB00016 |
Właściwości chemiczne | |
Brute formula |
C 809 H 1301 N 229 O 240 S 5 [Izomery] |
Masa cząsteczkowa | 18 235,702 ± 0,881 g / mol C 53,28%, H 7,19%, N 17,59%, O 21,06%, S 0,88%, |
Właściwości fizyczne | |
T ° fuzja | 53 ° C lub 326 K. |
Masa objętościowa | g cm −3 |
Jednostki SI i STP, chyba że określono inaczej. | |
Erytropoetyna ( EPO ) jest hormonem charakter glikoproteiny ( białko niosący węglowodanu ). Hormon ten jest cytokiną dla prekursorów erytrocytów w szpiku kostnym (jest czynnikiem wzrostu ). Dlatego powoduje wzrost liczby czerwonych krwinek we krwi. Istnieje zatem ryzyko nadciśnienia i wzrostu lepkości krwi (wtedy konieczna jest większa praca serca).
Syntetyczna erytropoetyna jest dostępna jako drogi środek terapeutyczny otrzymywany za pomocą technologii rekombinacji DNA .
Było to w 1905 roku i po prezentacji27 sierpnia 1906że Clotilde-Camille Deflandre pod nadzorem Paula Carnota , jej promotora , odkryła, że wstrzyknięcie surowicy od królików z niedokrwistością normalnym królikom znacznie zwiększyło produkcję czerwonych krwinek u tych ostatnich. Termin „hemopoetyna” jest wtedy używany przed terminem „erytropoetyna”. Jej syntezę nerkową odkryto w 1957 roku . Genów dla cząsteczki zidentyfikowano i sklonowano w 1985 , co umożliwia jej wytwarzania przemysłowego. Jego medyczne zastosowanie zostało zatwierdzone w Stanach Zjednoczonych w 1989 roku .
W medycynie znajduje zastosowanie w przypadkach: przewlekłej niewydolności nerek , chorób hematologicznych , nowotworów , guzów litych , chłoniaków złośliwych lub szpiczaka mnogiego , autologicznych programów transfuzji , planowych dużych operacji ortopedycznych, utraty krwi.
Erytropoetyna jest wydzielana przez korę nerkową (prawie 90% produkcji). Wykazano, że wątroba (zwłaszcza płodu), mózg i macica również ją wytwarzają. Produkcja erytropoetyny jest stymulowana przez zmniejszenie zawartości tlenu w tętnicach nerkowych.
Spadek ciśnienia parcjalnego tlenu ( mieszkającego na wysokości ), spadek liczby erytrocytów (czerwonych krwinek) spowodowany krwotokiem lub nadmierną destrukcją, zwiększone zapotrzebowanie tkanek na tlen prowadzi do zwiększonego wydzielania erytropoetyny. Wręcz przeciwnie, nadmiar tlenu w tkankach organizmu zmniejsza jego wydzielanie. Jego działanie zachodzi na komórki erytroblastów szpiku kostnego (czyli komórki prekursorowe czerwonych krwinek) poprzez specyficzne receptory.
Erytropoetyna będzie stymulować proliferację prekursorowych komórek macierzystych krwinek czerwonych (lub krwinek czerwonych) w szpiku kostnym , zwiększając w ten sposób ich produkcję w ciągu jednego do dwóch tygodni.
Jego gen ulega ekspresji w narządach innych niż miejsca syntezy hormonu. Dzieje się tak w komórkach ośrodkowego układu nerwowego, w których wydaje się, że odgrywa on rolę ochronną.
Ponieważ nerki są głównym źródłem erytropoetyny, przewlekła niewydolność nerek zwykle powoduje upośledzenie, a tym samym niedokrwistość hipoplastyczną. Pierwotnie w tym celu została zaprojektowana syntetyczna erytropoetyna.
Istnieje wiele syntetycznych cząsteczek EPO, które różnią się tylko nieznacznie: długością łańcuchów glikozylowanych lub / i kilkoma aminokwasami. Ten typ cząsteczki nosi nazwę RHuEPO w języku francuskim, podobnie jak w języku angielskim, co oznacza rekombinowaną ludzką erytropoetynę .
Technika wytwarzania obejmuje wprowadzenie ludzkiego genu EPO do linii komórek zwierzęcych, które następnie wytwarzają białko, w tym przypadku zwane epoetyną , które można wyizolować. Jego główną wadą jest wymagana częstotliwość iniekcji (kilka razy w tygodniu).
NESP (z angielskiego : nowe białko stymulujące erytropoezę ) jest uważane za najbardziej znane rHuEPO i jest również znane z darbepoetyny alfa (nazwa handlowa Aranesp). Różni się od epoetyny podstawieniem pięciu aminokwasów umożliwiających złożenie pięciu łańcuchów glikozylowanych zamiast trzech.
Im bardziej glikozylowana cząsteczka, tym mniejsze powinowactwo między EPO i EPOR (jego receptorem). Tak więc NESP ma mniejszą prędkość łącza z EPO niż EPO.
Liczba zdarzeń asocjacyjnych między dwiema cząsteczkami na jednostkę czasu:
k on = 5,0 × 10 8 M −1 min −1 dla NESP;
k on = 1,1 × 10 8 M −1 min −1 dla EPO.
Przy k on = stała szybkości asocjacji w M −1 min −1
gdzie min oznacza minutę, a M to stężenie w mol l −1
EPO jest około pięć razy szybsze niż NESP, aby współpracować z EPO. Ponieważ EPO ma szybszy współczynnik asocjacji, jest więcej zinternalizowanych EPO na jednostkę czasu, a zatem szybkość degradacji EPO na jednostkę czasu jest wyższa niż w przypadku NESP.
Jego okres półtrwania jest odwrotnie proporcjonalny do szybkości asocjacji, która zależy od łańcuchów glikozylowanych i kwasów sialowych.
Okres półtrwania jest proporcjonalny do liczby kwasów sialowych i procentu glikozylacji cząsteczki.
Szybkość internalizacji jest taka sama dla obu ligandów. Ligand po internalizacji jest ponownie wydzielany w 60% w stanie nienaruszonym i ulega degradacji do 40% w obu przypadkach.
W praktyce stosowanie NESP wymaga jedynie cotygodniowego (lub nawet mniejszego) zastrzyku w porównaniu do kilku wstrzyknięć epoetyny.
Kilku sportowców używa EPO:
CERA (z angielskiego : ciągły aktywator receptora erytropoetyny ) to erytropoetyna sprzężona z łańcuchem glikolu polietylenowego ( PEGylacja ), prawie podwajająca swoją wagę. Jego okres półtrwania jest bardzo długi, co pozwala na comiesięczne wstrzyknięcie. Został pierwotnie opracowany przez szwajcarskie laboratorium farmaceutyczne La Roche do leczenia anemii ( Mircera ).
Laboratorium Châtenay-Malabry , członek AMA , ośmiokrotnie odkryło stosowanie CERA przez rowerzystów:
Opracowywanych jest wiele innych typów.
Szczególną klasą są peptydy naśladujące erytropoetynę, które działają na receptor erytropoetyny i których sekwencja aminokwasów nie ma z nim nic wspólnego. Pierwsza taka cząsteczka, zwana hematydem , to zmodyfikowany oligopeptyd wytwarzany przez bakterie. Jego użycie jest obecnie testowane. Innym jest peginesatyd .
Stosuje się go w przypadkach przewlekłej niedokrwistości z powodu niedostatecznego wydzielania erytropoetyny, głównie w przewlekłej niewydolności nerek, ale także w innych przypadkach (np. W niektórych nowotworach , nawet jeśli badanie wykazuje tendencję do zwiększonego ryzyka śmiertelności w przypadku raka sfera laryngologiczna leczona radioterapią i kilka innych badań o szkodliwej roli, gdy EPO łączy się z chemioterapią). Jest stosowany podczas niektórych chemioterapii aplasiantem (to znaczy niszczącej komórki macierzyste szpiku kostnego), ponieważ ten hormon ma działanie ochronne w stosunku do komórek macierzystych erytrocytów.
EPO stała się podstawowym sposobem leczenia bardzo wcześniaków. Jednak ze względu na swój mechanizm działania EPO nie ma natychmiastowego działania na anemię i nie może zastąpić transfuzji krwi, gdy zbyt niski poziom hemoglobiny utrudnia transport tlenu w organizmie dziecka, co może powodować poważne następstwa neurologiczne. Jest szczególnie skuteczny w zapobieganiu stopniowemu osiąganiu wtórnej niedokrwistości u wcześniaków z powodu ich niedojrzałości.
Niedokrwistość wcześniaka to niedokrwistość z niskim poziomem retikulocytów (czerwonych krwinek prosto ze szpiku), której towarzyszy niewłaściwa odpowiedź wydzielania erytropoetyny, co skutkuje koniecznością wielokrotnych transfuzji tych dzieci. Aby zmniejszyć liczbę transfuzji, u wcześniaków stosuje się EPO wraz z suplementacją żelaza. Liczne badania kliniczne wykazały skuteczność EPO w leczeniu niedokrwistości przedwczesnego porodu. Jeśli jednak zabieg ten umożliwia zmniejszenie liczby przetoczeń krwi w momencie jego wywołania, czyli dwa tygodnie po pierwszym podaniu, to nie daje możliwości ich całkowitego wyeliminowania. W rzeczywistości u dzieci w bardzo niskim wieku ciążowym lub małej masie urodzeniowej potrzeba transfuzji jest nadal duża.
Ze względu na swój mechanizm działania w żadnym wypadku nie jest lekiem na ostrą anemię, która sama w sobie wymaga transfuzji krwi .
Podawanie erytropoetyny może powodować pewne działania niepożądane: nadciśnienie tętnicze , tworzenie się skrzepów ( zapalenie żył lub zator tętnicy płucnej )… Może również niekorzystnie wpływać na ewolucję niektórych nowotworów.
Kilka rzadkie przypadki oporności na produktem odnotowano w wyniku wytwarzania anty-erytropoetyny przeciwciał u pacjentów leczonych przez dłuższy czas. Konsekwencje są poważne, ponieważ powodują oporną na leczenie niedokrwistość, pacjent jest oporny na własną erytropoetynę, co wymaga wielokrotnych transfuzji. Rozwiązaniem mogłoby być przepisanie syntetycznego peptydu ( hematydu ), który wiąże się z receptorami erytropoetyny.
Jego zastosowanie w niedokrwistości ułatwia opieki okołooperacyjnej, włączając ortopedyczne jeżeli stawu biodrowego i kolanowego , etc. dla których strach przed nadciśnieniem tętniczym i zapaleniem żył, bez komentowania innych powikłań (pchnięcie nowotworowe), jest niewątpliwie nadmiernym stosowaniem.
Wkład EPO przynajmniej w tym kontekście protezy stawu wydaje się duży, z co najmniej dwoma zaletami: ogólnym wigorem operowanego i zmniejszeniem ryzyka septycznego związanego z homologiczną immunosupresją po transfuzji. Pozwala również na mniejsze wykorzystanie transfuzji krwi w kontekście niedoboru krwiodawstwa.
Wiadomo, że erytropoetyna jest stosowana jako środek dopingujący przez niektórych sportowców w celu zwiększenia ich wytrzymałości i wydajności. Poprawa szybkości i / lub wytrzymałości sportowców stosujących EPO jest czasami szacowana na około 10%. Ten rodzaj praktyk antydopingowych może mieć poważne konsekwencje, czasem nawet śmiertelne. Rzeczywiście, wstrzyknięcie syntetycznej erytropoetyny zwiększa u osobnika ilość czerwonych krwinek i może zwiększyć hematokryt z 45% (wartość normalna) do 65% (wartość zbyt wysoka) (patrz artykuł czerwienica ). Podczas długotrwałego wysiłku fizycznego lekkomyślny sportowiec, który uciekł się do takiej procedury, widzi, jak jego krew przekształca się w lepką i gęstą pastę (nadmierna lepkość krwi), która może prowadzić do tworzenia się skrzepów i zakrzepów. W tych warunkach udary nie są rzadkie, a nawet może wystąpić niewydolność serca. Możliwe jest również, że jego stosowanie prowadzi, szerzej, do różnych problemów z sercem, co tłumaczyłoby rosnącą w ostatnich latach liczbę zgonów z powodu zatrzymania krążenia u sportowców wyczynowych.
Druga generacja, typu NESP, została wyparta w 2008 roku przez EPO trzeciej generacji, CERA ( ciągły aktywator receptora erytropoetyny ), rekombinowane opóźnienie EPO (PEG-EPO). Trzecia generacja, która ma tę zaletę, że działa przez okres trzech tygodni zamiast jednego, jest również wykrywalna od 2008 roku. Jej wykrycie podczas Tour de France w 2008 roku pozwoliło zmylić rowerzystów Riccardo Riccò , Leonardo Piepoli i Stefana. Schumacher oraz Bernhard Kohl i Manuel Beltrán . Rachidowi Ramziowi , sportowcowi na 1500 m, który wygrał igrzyska olimpijskie w Pekinie w 2008 roku na tym samym dystansie, odebrano mu tytuł po pozytywnym teście na EPO CERA .
Technika ta obejmuje identyfikację syntetycznej EPO, która jest wytwarzana w hodowlach komórek jajnika chomika chińskiego i ta EPO różni się w bardzo małych szczegółach od jej struktury białkowej.
Różnice te uwidacznia test IEF (= Isoelectrofocusing).
Problem z tym ostatnim polega na tym, że jest bardzo drogi, test wart jest co najmniej 150 € i wymaga 3 dni pracy dla maksymalnej niezawodności pozwalającej określić procent syntetycznego EPO i procent naturalnego EPO. Ale tych testów nie można przeprowadzić na dużą skalę.
Delta epoetyna , czwarty epoetyny syntetycznego, jest wytwarzane przez linię komórek ludzkiego.
Badanie krwiW 1997 roku Międzynarodowa Unia Kolarska wprowadziła regularne badania krwi, znacznie tańsze niż badania moczu i stosowane na dużą skalę: rowerzyści nie mogą mieć hematokrytu powyżej 50%. Ale ten limit jest omijany przez niektórych rowerzystów, którzy kontrolują swój hematokryt poprzez precyzyjne dawkowanie lub zastrzyki rozcieńczające krew.
Ponadto naukowcy nie mogą udowodnić, że przyjmują EPO z hematokrytem większym niż 50%, ponieważ hematokryt między 40% a 54% można znaleźć u osób nieleczonych EPO.
Hematokryt jest określany za pomocą cytometrii .