Lissencephaly

Opis tego obrazu, również skomentowany poniżej

Ludzki mózg lissencephalic. Kluczowe dane

Specjalność	Genetyka medyczna i neurologia

Klasyfikacja i zasoby zewnętrzne

CISP - 2	N85
ICD - 10	P04.3
OMIM	615191, 300067, 607432, 614019 i 300215 611603, 615191, 300067, 607432, 614019 oraz 300215
DiseasesDB	29492
Siatka	D054082
GeneReviews	i NBK5189

Ostrzeżenie medyczne

Bezzakrętowość jest zbiorem chorób , które mają ze sobą wspólnego utratę zwykłego wyglądu kory mózgowej .

Kora mózgowa jest zwykle poprzecinana bruzdami, nadając jej wygląd „zaoranego pola”. Niektóre z tych rowków mają większy wygląd i nazywane są szczelinami . Proces tworzenia bruzd i szczelin nazywa się bezwładnością.

Lissencephaly jest zatem anomalią bezwładności: albo nie ma już rowka i mówimy o agyrii, albo jest jeszcze kilka rowków, mówimy o pachygyrii.

W przypadku bezzakrętowość, już nie zobaczyć rowek i mózg się gładka, co wyjaśnia termin bezzakrętowość, z encephalon wyznaczającą mózg.

Oprócz makroskopowego wyglądu choroby występuje również mikroskopijna dezorganizacja warstw neuronów w korze.

Etiologia

Przyczyną anomalii bezwładności mogą być cztery zjawiska:

nieprawidłowość genetyczna jednego lub obojga rodziców (mutacja chromosomu X);
defekt genetyczny pojawiający się nagle w genie ważnym dla dobrego treningu mózgu;
infekcja, zwłaszcza wirusowa, w czasie ciąży;
zmniejszone unaczynienie mózgu płodu.

Wpływ

Jedno na 100 000 urodzeń.

Diagnostyczny

Diagnostyka prenatalna jest możliwa i zależy od rodzaju lissencephaly. Z drugiej strony dokładna diagnoza lissencephaly jest niezbędna, aby doradzić rodzicom. Rezonans magnetyczny jest niezbędny do dokładnego diagnozowania i doradzić rodzicom. Jeśli rodzice zdecydują się na przerwanie ciąży z przyczyn medycznych , do ustalenia trafnej diagnozy niezbędne jest badanie anatomopatologiczne mózgu.

Konsekwencje zaburzenia wirującego

Niektóre szczególnie ciężkie typy lissencephaly powodują śmierć dziecka w ciągu kilku miesięcy.
Zaburzeniom wirowania towarzyszy upośledzenie umysłowe, którego nasilenie zależy od rodzaju lissencephaly i jej rozległości. Czasami dotyczy to tylko części mózgu.
U dużej liczby dzieci występują napady padaczki . Leczenie przeciwpadaczkowe pomaga kontrolować te napady.
Występują również zaburzenia odżywiania wymagające operacji lub protez w celu zapewnienia prawidłowego odżywiania.

Genetyczny

Istnieje pięć znanych genów, których dysfunkcja powoduje lissencephalię u ludzi. Obserwowany typ lissencephaly różni się znacznie w pięciu przypadkach, które będziemy tu kolejno omawiać.

LIS1 i DCX

Najczęstsze przypadki klasycznej lissencephaly są spowodowane mutacjami w genie LIS1 lub genu DCX. Główna różnica między tymi dwoma typami izencefalii ma charakter topograficzny: podczas gdy mutacje w LIS1 powodują zmiany chorobowe głównie w tylnych obszarach kory mózgowej, mutacje w DCX powodują uszkodzenia przednie. Niedawne badania wykazały, że te dwa białka są zdolne do interakcji z mikrotubulami i do interwencji na poziomie białek centrosomu (w szczególności gamma-tubuliny i dyneiny). Białko doublekortyny jest częścią rodziny MAP ( „ białek związanych z mikrotubulami ” ), która, jak się uważa , odgrywa rolę w stabilizacji tej struktury komórkowej, która jest niezbędna dla mechanizmów migracji. Wiemy również dzisiaj, że białka LIS1 i DCX są zdolne do interakcji in vitro . Jak nieprawidłowości w tych białkach prowadzą do obserwowanego fenotypu mózgu, nie jest jeszcze zrozumiane (przegląd w Gupta i wsp. 2002 ).

RELN

Przypadki lissencephaly spowodowane mutacjami w genie RELN kodującym reeline w mniejszym stopniu zaburzają organizację przestrzenną warstw kory, a w odniesieniu do mózgu tych pacjentów mówimy bardziej o pachygyrii niż agyrii. Ponadto mają duże zajęcie móżdżku, co jest charakterystyczne w porównaniu z pacjentami z mutacją w genie LIS1 lub DCX. Gen RELN został wyizolowany u ludzi po dokładnym scharakteryzowaniu homologicznego genu u myszy (D'Arcangelo i wsp. , 1995). Mysi gen reeliny jest genem, który jest uszkodzony w zmutowanym reelerze. Zmutowane zwierzęta mają fenotyp obejmujący wady postawy i wady laminowania kory (w korze nowej i móżdżku). Reelin białko kodowane przez gen RELN jest dużym białkiem wydzielanym wyraża się przede wszystkim w obszarze brzegowym w korze mózgowej, jak również w móżdżku. Białko to jest ligandem dla receptora lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDLR) i receptora apolipoproteiny E (ApoER2) (D'Arcangelo i wsp., 1999). Badania genetyczne wykazały, że jeśli te dwa receptory są nieprawidłowe, uzyskany fenotyp jest podobny do fenotypu zmutowanego Reelera. Badania genetyczne umożliwiły również wykazanie, że inny mutant mysi, mutant mieszający, jest spowodowany mutacją w genie Dab-1 i że gen ten koduje białko cytoplazmatyczne zdolne do specyficznego rozpoznawania wewnątrzcytoplazmatycznych części receptorów ApoER2 i VLDLR . Dzięki badaniu spontanicznych mutantów zwierzęcych zidentyfikowano zatem oryginalny mechanizm łączący ligand (RELN) z jego specyficznymi receptorami (VLDLR i ApoER2). Obecnie wiadomo, że te dwa receptory są zdolne do indukowania fosforylacji Dab-1 w odpowiedzi na wiązanie RELN lub rozszczepienie proteolityczne za pośrednictwem RELN (które, jak się uważa, posiada również aktywność proteazy). Jeśli sztucznie zapobiega się fosforylacji Dab-1 in vivo, uzyskuje się zwierzęta, które wykazują nieprawidłowości w położeniu neuronów. Badania biochemiczne i genetyczne przeprowadzone w tym przypadku wyraźnie wskazują na istotne zainteresowanie badaniem naturalnych zaburzeń migracji neuronów w celu uwypuklenia szlaków sygnałowych, które są wykorzystywane w normalnych procesach migracji.

ARX

Ostatnio zidentyfikowanym genem lissencephaly jest ARX (Stromme i wsp. , 2002). Mutacje w genie ARX powodują głównie lissencephalię czołową stosunkowo innego typu niż mutacje w DCX, LIS1 czy RELN (szczególnie w odniesieniu do grubości kory). Znane są mutacje tego genu, które również powodują, w połączeniu z lissencephaly, agenezję ciała modzelowatego i / lub niejednoznaczność płciową. Z mutacjami w ARX wiąże się zatem bardzo szerokie spektrum fenotypowe, bez możliwości wyjaśnienia tego w chwili obecnej. ARX jest genem homeoboksu eksprymowanym głównie w mózgu dorosłego i płodu, a także w mięśniach szkieletowych. U myszy gen ten jest głównie wyrażany w korze czołowej, co jest zgodne z przeważającym fenotypem czołowym obserwowanym u ludzi. Uważa się, że białko ARX jest represorem transkrypcji, chociaż pozostaje to do wykazania. Podczas gdy geny LIS1 i RELN mają autosomalną lokalizację (odpowiednio na chromosomach 17p13 i 7q22), oba geny DCX i ARX są zlokalizowane na ludzkim chromosomie X. Oznacza to zatem, że w tych dwóch ostatnich przypadkach płeć ma bezpośredni wpływ na sposób dziedziczenia. Kobiety mogą być zdrowymi nosicielkami lub mieć atenuowany fenotyp w porównaniu z mężczyznami z takimi samymi mutacjami (fenotyp heterotopii pasma podkorowego (lub SBH) u nosicieli mutacji w genie DCX). Znajomość początkowego defektu molekularnego w kontekście obrazu klinicznego lissencephaly ma zatem bezpośredni wpływ na rodzaj porady genetycznej, która zostanie udzielona zainteresowanym rodzinom.

TUBA3 / TUBA1A

Ostatnio zidentyfikowanym genem lissencephaly jest gen tubuliny alfa-1 zwany TUBA3 lub TUBA1A (Keays et al. , 2007). Gen ten został wyizolowany na podstawie istnienia mysiego modelu wykazującego nieprawidłowe laminowanie hipokampu. Mutacje w tym genie są dziedziczone w sposób autosomalny dominujący. Oprócz lissencephaly u pacjentów występują nieprawidłowości w ciele modzelowatym i pniu mózgu (Poirier i wsp. , 2007).

Różne rodzaje lissencephaly

Istnieje kilka rodzajów lissencephaly, które należy rozróżnić ze względu na ich inny sposób przenoszenia.

Klasyczna lissencephaly

Klasyczna lissencephaly lub lissencephaly związana z chromosomem 17 lub zespołem Millera-Diekera
Lissencephaly z powodu podwójnej mutacji genu kortyny
Niewyjaśniona lissencephaly

Lissencephaly z małogłowiem

Microlissencephaly

Lissencephaly płaskonabłonkowy

W tym typie lissencephaly, będącym wynikiem ogólnej dezorganizacji tworzenia się kory, powierzchnia mózgu jest bardzo nieregularna, przypominająca brukowanie ulicy, stąd nazwa tego typu lissencephaly.

Uwagi i odniesienia

(w) Renzo Guerrini i Carla Marini , „ Genetic malformations of cortical development ” , Exp Brain Res , tom. 173 n O 22006, s. 322-33. ( PMID 16724181 , DOI 10.1007 / s00221-006-0501-z ) .
(en) Dobyns WB, Reiner O, R Carrozzo, Ledbetter DH, „ lissencephaly. Wada ludzkiego mózgu związana z delecją genu LIS1 zlokalizowanego na chromosomie 17p13 ” , JAMA , tom. 270 n O 23,1993, s. 2838-42. ( PMID 7907669 , DOI 10.1001 / jama.1993.03510230076039 ) .
(en) Pilz DT, Matsumoto N, Minnerath S, Mills P, Ross ME i wsp. , „ Mutacje LIS1 i XLIS (DCX) powodują większość klasycznej lissencephaly, ale różne wzory wad rozwojowych ” , Hum Mol Genet , vol. 7, n O 13,1998, s. 2029-37. ( PMID 9817918 , DOI 10.1093 / hmg / 7.13.2029 , czytaj online [html] ) .
(en) drzwi V, JM Pinard, P Billuart Vinet MC, Chelly J i wsp. , „ Nowy gen CNS wymagany do migracji neuronów i zaangażowany w sprzężoną z chromosomem X laminarną heterotopię i zespół lissencephaly ” , Cell , tom. 92, n o 1,1998, s. 51-61. ( PMID 9489699 , DOI 10.1016 / S0092-8674 (00) 80898-3 , czytaj online [PDF] ) .
(w) Hong SE, Shugart YY, Huang DT, Shahwan SA, Walsh CA i wsp. , „ Autosomalna recesywna lissencephaly z hipoplazją móżdżku jest związana z ludzkimi mutacjami RELN ” , Nat Genet , tom. 26, n o 1,2000, s. 93-6. ( PMID 10973257 , DOI 10.1038 / 79246 ) .
(en) Trommsdorff M, Gotthardt M, Hiesberger T, Shelton J, Stockinger W, Nimpf J, Hammer RE, Richardson JA, Herz J, „ Reeler / Disabled-like Disabled-like Disabled-like disrupt of neurural migration in knockout mouse without the VLDL receptor and ApoE receptor 2 ” , Celi , tom. 97, n o 6,1999, s. 689-701. ( PMID 10380922 , DOI 10.1016 / S0092-8674 (00) 80782-5 , przeczytaj online [PDF] ) .
(w) Tissir F Goffinet AM, „ Reelin and brain development ” , Nat Rev Neurosci , vol. 4, n O 6,2003, s. 496-505. ( PMID 12778121 , DOI 10.1038 / nrn1113 ) .