Fluoksetyna | ||
![]() | ||
![]() | ||
Struktura R- enancjomeru fluoksetyny (u góry) i S-fluoksetyny (środek) | ||
Identyfikacja | ||
---|---|---|
Nazwa IUPAC | ( RS ) - N -metylo-3-fenylo-3- [4- (trifluorometylo) fenoksy] -propano-1-amina | |
N O CAS |
[S(-)] [R(+)] |
(racemiczny)|
N O ECHA | 100,125,370 | |
Kod ATC | N06 | |
PubChem | 3386 | |
UŚMIECHY |
FC (F) (F) c2ccc (OC (CCNC) c1ccccc1) cc2 , |
|
InChI |
InChI: InChI = 1 / C17H18F3NO / c1-21-12-11-16 (13-5-3-2-4-6-13) 22-15-9-7-14 (8-10-15) 17 (18,19) 20 / h 2-10,16,21H, 11-12H2,1H3 |
|
Właściwości chemiczne | ||
Brute formula |
C 17 H 18 F 3 N O [Izomery] |
|
Masa cząsteczkowa | 309,3261 ± 0,0154 g / mol C 66,01%, H 5,87%, F 18,43%, N 4,53%, O 5,17%, |
|
pKa | 10.5 | |
Właściwości fizyczne | ||
Rozpuszczalność | 14 g · l -1 | |
Dane farmakokinetyczne | ||
Biodostępność | 72% (doustnie) | |
Metabolizm | Wątroba (<30%) | |
Okres półtrwania eliminacji. | 1-3 dni (pojedyncza dawka) 4-6 dni (długotrwałe) |
|
Wydalanie | ||
Względy terapeutyczne | ||
Klasa terapeutyczna | leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI | |
Droga podania | Doustny | |
Jednostki SI i STP, chyba że określono inaczej. | ||
fluoksetyna (chlorowodorek) | |
Nazwy handlowe |
|
---|---|
Laboratorium | AA pharma, Acino Pharma, Accord healthcare, Actavis, Almus, Alter Apotex, Arrow, Auro pharma, Axapharm, Biogaran, Bouchara Recordati, Cimex, Cristers, Dominion pharmacy, Dr Reddys laboratories, Eli Lilly , European Generics (EG), Evolugen, G-Gam, GNR, Helvepharm, Impexeco, Intas Pharmaceuticals, Irex, Ira, Isomed, Jamp pharma, Mepha Pharma, Merck, Mint pharma, Mylan (ULC), PHR Lab, Qualimed, Ranbaxy, Ratiopharm, RPG, Sandoz, Sanis health , Sivem Pharmaceuticals (ULC), SMB, Teva, Zentiva, Zydus |
Formularz | tabletki, tabletki do sporządzania zawiesiny, kapsułki 10 i 20 mg , roztwór doustny 20 mg / 5 ml |
Administracja | na os |
Klasa | selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), leki przeciwdepresyjne, psychoanaleptyki, kod ATC N06AB03 |
Inne informacje | Podklasy: 3 rd grupę (SSRI) |
Identyfikacja | |
N O CAS | |
N O ECHA | 100,125,370 |
Kod ATC | N06AB03 |
DrugBank | 00472 |
Chlorowodorek fluoksetyny (Prozac Sarafem) jest psychotropowe typu selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), stosuje się jako leki przeciwdepresyjne w leczeniu depresji ciężkiej typu (to znaczy, charakteryzuje i najwyższy stopień choroby, ryzyko samobójstwa jest bardzo ważne szczególnie u młodych ludzi w wieku od 18 do 25 lat), zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne , bulimia , zaburzenia dysforyczne przedmiesiączkowe i wiele innych.
Fluoksetyna została odkryta przez firmę Eli Lilly w 1974 r., Która wprowadziła ją na rynek pod nazwą Prozac w 1986 r. Od jesieni 2001 r. Chlorowodorek fluoksetyny nie jest już chroniony patentem i jest produkowany przez wiele innych laboratoriów. Został przepisany ponad 34 milionom ludzi na całym świecie w latach 2001-2009.
W Stanach Zjednoczonych firma Eli Lilly sprzedaje również fluoksetynę pod nazwą Sarafem do leczenia przedmiesiączkowego zaburzenia dysforycznego (PMDD). Sarafem został zatwierdzony przez FDA w listopadzie 1999 r. Wraz z wygaśnięciem patentu na Prozac w 2001 r. Oraz w celu zrekompensowania spadającego udziału w rynku Prozac, Eli Lilly zażądała, aby fluoksetyna była sprzedawana w Stanach Zjednoczonych pod nazwą handlową Sarafem. Cząsteczka, która była przeznaczona głównie do leczenia depresji, staje się cząsteczką przeznaczoną na przedmiesiączkowe zaburzenie dysforyczne.
Fluoksetyna jest pochodną difenhydraminy , leku przeciwhistaminowego , który zapobiega wychwytowi zwrotnemu serotoniny .
Fluoksetyna wchodzi w interakcje z niektórymi substancjami, w tym z inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO).
Stosowany jest głównie w depresjach charakteryzujących się brakiem energii ze względu na działanie pobudzające , ale także w innych stanach, takich jak niepokój czy panika .
Jego eliminacja jest powolna, jej okres półtrwania wynosi cztery dni. Te wątrobowe metabolizuje fluoksetyny do norfluoksetyna, który również jest selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i ma jeszcze dłuższy okres półtrwania wynoszący 8,6 do 9,3 dni. Niektórzy specjaliści uważają, że czas jego półtrwania jest powiązany z jego skutecznością terapeutyczną, ale nie przeprowadzono wiarygodnych badań w tym zakresie.
Lekarze oficjalnie odradzają spożywanie alkoholu pod fluoksetyną, co jest opisane w ulotce. Synergistyczne działanie tych dwóch substancji może wywołać poważne zaburzenia zachowania, w szczególności ryzyko popełnienia samobójstwa.
Jeśli przed wystąpieniem stanu depresyjnego występują dysfunkcje seksualne ( hipoaktywne pożądanie seksualne, brak orgazmu , zaburzenia pobudzenia itp.), Należy unikać stosowania fluoksetyny.
W weterynarii może być przepisywany w leczeniu zaburzeń zachowania związanych z lękiem.
Smithkline Beecham (obecnie GSK ) podaje, że długi okres półtrwania fluoksetyny (4-6 dni) i jej aktywnych metabolitów norfluoksetyny (4-16 dni) oznacza, że aktywny lek pozostaje w organizmie do 3 miesięcy (5-krotność pół życia).
Fluoksetyna znajduje się na liście 1 leków w Kanadzie , dlatego jest dostępna wyłącznie na receptę. Ta cząsteczka jest również dostępna na receptę we Francji, Belgii, Szwajcarii i Hiszpanii.
Skuteczność leczenia jest różna w zależności od badanych i prawidłowości ustalonej wcześniej diagnozy psychiatrycznej. Wyniki uzyskane z różnych badań przeprowadzonych ostatnio na poziomie międzynarodowym są zróżnicowane i wymagają dalszych badań. Ponadto występuje efekt zależny od dawki.
cząsteczka lub receptor | Fluoksetyna (Ki w nM) | Norfluoksetyna (Ki w nM) | powinowactwo (wskazuje tempo stymulacji receptorów) |
---|---|---|---|
SERT (transporter serotoniny) | 1 | 19 | bardzo wysokie dla obu |
NET (transporter noradrenaliny) | 660 | 2700 | dość wysokie i średnie dla norfluoksetyny |
DAT (transporter dopaminy) | 4180 | 420 | bardzo słaby / dość mocny |
5-HT2A | 200 | 300 | bardzo wysokie dla obu |
5-HT2B | 5000 | 5100 | bardzo niski dla obu |
5-HT2C | 72.6 | 91.2 | bardzo wysokie dla obu |
α1 | 3000 | 3900 | słaby dla obu |
M1 | 870 | 1200 | średnia dla 2 |
M2 | 2700 | 4600 | niski / bardzo niski |
M3 | 1000 | 760 | średnia dla 2 |
M4 | 2900 | 2600 | słaby dla obu |
M5 | 2700 | 2200 | słaby dla obu |
H1 | 3250 | 10 000 | bardzo niski / prawie zerowy |
Profil powinowactwa dwóch aktywnych cząsteczek
Dane pokazują, że prozac to nie tylko SSRI. Znacząco podnosi również poziom dopaminy i norepinefryny, co wyjaśnia jego działanie stymulujące i pewne skutki uboczne, takie jak agresja i zmiany w zachowaniu. Ma również działanie cholinergiczne, które ma głównie negatywne skutki i teoretycznie jest niepożądane w przypadku leków z grupy SSRI.
Są one przyznawane przez komisję ds. Przejrzystości Haute Autorité de Santé on9 lipca 2014.
Reakcje alergiczne (takie jak świąd, wysypka, pokrzywka, reakcja anafilaktoidalna, zapalenie naczyń, choroba posurowicza, obrzęk naczynioruchowy ), drżenie, zespół serotoninowy, nadwrażliwość na światło i bardzo rzadko rumień wielopostaciowy, który może przekształcić się w zespół Stevensa-Johnsona lub rumień pęcherzowy z epidermolizą ( zespół Lyella ).
Zaburzenia żołądka i jelit (takie jak biegunka, nudności, wymioty, niestrawność , dysfagia , zaburzenia smaku ), suchość w ustach. Rzadkie zaburzenia czynności wątroby. Bardzo rzadkie przypadki idiosynkratycznego zapalenia wątroby .
Ból głowy, zaburzenia snu (niezwykłe sny, bezsenność, senność ...), zawroty głowy, jadłowstręt , zmęczenie, euforia, przemijające nieprawidłowe ruchy (tiki, ataksja , drżenie, mioklonie ), drgawki i rzadko pobudzenie psychoruchowe / akatyzja . Bardzo rzadkie przypadki zespołów serotoninowych .
Halucynacje, reakcja maniakalna, splątanie, pobudzenie, niepokój i związane z nimi objawy (takie jak nerwowość), zaburzenia koncentracji i przepływu myśli (takie jak depersonalizacja), ataki paniki , mogą nasilać myśli i zachowania samobójcze oraz akty samookaleczenia lub wyrządzania krzywdy innym .
Łysienie, ziewanie, niewyraźne widzenie (takie jak niewyraźne widzenie, rozszerzenie źrenic), nadmierne pocenie się, rozszerzenie naczyń krwionośnych, bóle stawów, bóle mięśni, niedociśnienie ortostatyczne, siniaki .
Zapalenie gardła, duszność. Zgłaszano rzadkie zajęcie płuc (z nieswoistymi zmianami zapalnymi i (lub) zwłóknieniem, w tym procesami zapalnymi o różnych typach histologicznych i (lub) zwłóknieniem). Duszność może być jedynym objawem poprzedzającym.
U myszy obserwowano utratę masy kostnej po ponad roku leczenia, co czyni osobników podatnymi na złamania.
Pod koniec lat 90. , gdy pojawiła się kontrowersja, firma Eli Lilly osiągnęła ogromne zyski dzięki sukcesowi Prozacu.
Jest szczególnie krytykowany za zwiększanie ryzyka działań samobójczych (ryzyko obecne we wszystkich lekach przeciwdepresyjnych, ponieważ szybko przywracają pewną formę energii przed leczeniem patologicznego smutku), zwłaszcza gdy są stosowane u dzieci lub nastolatków .
W grudniu 2004 r. British Medical Journal (BMJ) opublikował oficjalne dokumenty Eli Lilly z lat 80. sugerujące związek między fluoksetyną, samobójstwem i psychozą . Międzynarodowa publikacja handlowa twierdziła również, że firma ukryła te informacje, z czego BMJ musiał się wycofać.
Fluoksetyna jest jedną z cząsteczek występujących w ściekach. Dostępnych jest niewiele danych dotyczących degradacji (w tym przez fotodegradację) lub biodegradowalności fluoksetyny. Staramy się lepiej zrozumieć, w jakich warunkach może (w szczególności w wodzie o niskim lub średnim ciśnieniu, która musi zostać oczyszczona do ponownego użycia), może ulec degradacji przez elektroutlenianie lub zaawansowany proces utleniania UV (AOP).
Fluoksetyna, która jest spożywana przez ludzi jest metabolizowany do norfluoksetyny przez cytochrom P450 izoenzymów . Podstawową drogą wydalania fluoksetyny i norfluoksetyny jest mocz i do 11% leku jest wydalane w postaci niezmetabolizowanej fluoksetyny.
W kilku krajach przeprowadzono kilka badań w celu określenia stężenia fluoksetyny w wodach powierzchniowych. Stężenie fluoksetyny w rzece Henares -Jarama-Tajo w Hiszpanii wynosi 21,4 ± 31,2 ng · L -1 . Stężenie fluoksetyny wynoszące 12 ng / l zostało zmierzone w wodach powierzchniowych w Stanach Zjednoczonych. Dla porównania w Norwegii w ściekach ze szpitali stwierdzono stężenie od 0 do 3 ng / l . Może to potwierdzić, że szpitale nie są głównym źródłem fluoksetyny w wodach powierzchniowych. Ostatecznie w ściekach z oczyszczalni ścieków w Kanadzie zmierzono stężenie 99 ng / l .
Pobieranie próbek należy najpierw przeprowadzić prawidłowo, ponieważ próbka nie może być uszkodzona. Następnie przeprowadza się wstępne zatężanie przez ekstrakcję do fazy stałej (SPE). Stężenia występujące w wodach powierzchniowych są śladowe, dlatego konieczne jest zatężenie próbki, aby móc wykryć fluoksetynę za pomocą instrumentu analitycznego. Ostatecznie analizę przeprowadza się metodą chromatografii cieczowej połączonej z tandemową spektrometrią mas (LC-MS / MS).
Ekstrakcję fluoksetyną przeprowadza się za pomocą wody o jakości HPLC i wody środowiskowej. Do pobierania próbek używane są bursztynowe butelki uprzednio wypłukane ultra czystą wodą. Woda z otoczenia jest filtrowana przez nylonową membranę 0,45 μm . Próbki są przechowywane w temperaturze -20 ° C , dzięki czemu aktywność biologiczna jest znacznie zmniejszona. Do analizy wykorzystano dwa rodzaje sorbentów: HLB i MIP. Sorbent HLB jest makroporowatym kopolimerem otrzymanym z wyważonych proporcji dwóch monomerów, lipofilowego diwinylobenzenu i hydrofobowego N-winylopirolidonu . MIP polimer z nadrukiem cząsteczkowej polimeru . W tym przypadku wycisk jest robiony do analizy leków farmaceutycznych.
W przypadku sorbentu HLB metoda jest następująca: pobrać 100 ml próbki wodnej, która będzie domieszkowana 0,5 μg · l -1 czystej fluoksetyny. Próbkę przepuszcza się przez wkład SPE przy naturalnym pH strumienia (około 8,3 dla rzeki) z szybkością 5 ml / min . Wkład jest wstępnie kondycjonowany 5 ml metanolu i wodą o jakości HPLC. Po przepuszczeniu próbki przez wkład przemywa się ją 5 ml wody jakości HPLC. Następnie wkład suszy się pod próżnią przez 15 minut. Następnie przeprowadza się elucję 2 x 4 ml metanolu, a ekstrakty odparowuje się lekkim strumieniem azotu. Do odparowanego ekstraktu dodaje się 0,5 ml mieszaniny acetonitryl / woda (10:90 obj./obj.) Z 100 ng · ml -1 wzorca wewnętrznego. Standardem wewnętrznym jest fluoksetyna-d5.
W odniesieniu do sorbentu MIP; 25- 200 ml próbki wodnej w jego naturalnym pH przepuszcza się przez MIP kasety z szybkością około 1 ml / min . Wkłady kondycjonuje się wstępnie 1 ml metanolu, a następnie 1 ml wody jakości HPLC. Po przejściu przez wkład próbkę przepłukuje się ją 2 x 1 ml wody o jakości HPLC i suszy pod próżnią przez 10 minut. W następnym etapie przemywania przez wkład przepuszcza się 1 ml acetonitrylu i suszy pod próżnią przez 10 minut. Rozpuszczalnikiem eluującym jest 4 x 1 ml metanolu (10% kwas octowy). Na koniec ekstrakty odparowuje się i rekonstytuuje jak w metodzie HLB.
Po przygotowaniu próbek są one analizowane za pomocą UPLC-MS / MS z kolumną C18. Gradienty użyte do analizy z acetonitrylem (A) i 0,1% roztworem kwasu mrówkowego są następujące:
Jest to zatem szybka analiza, ponieważ jest to instrument UPLC, który jest używany. Szybkość przepływu wynosiła 400 | il / min, i kolumnę utrzymywano w temperaturze 30 ° C . Z sorbentem MIP i HLB można osiągnąć granicę wykrywalności metody (MDL) na poziomie 0,5 ng · l -1 .
Jeśli chodzi o tandemowy spektrometr mas, związki są jonizowane przez elektrorozpylanie w trybie dodatnim. Napięcie kapilarne 3,00 kV , a temperatura źródła i desolwatacji są 120 i 350 ° C , odpowiednio. Limity detekcji instrumentalnych są mniejsze niż 1 pg . Uzyskuje się procent odzysku 75 ± 1% dla MIP i 92 ± 12% dla HLB. Dzięki temu sorbent MIP zapewnia dokładniejsze pokrycie.
Fakt, że w środowisku znajduje się fluoksetyna, budzi obawy, ponieważ konsekwencje długotrwałego narażenia na śladowe ilości są nieznane. Chociaż aktywne leki mają krótki okres półtrwania z powodu procesów biotycznych lub niebiotycznych, ich ciągła infuzja do środowiska powoduje wielopokoleniowe narażenie na organizmy morskie. Mogą zachodzić zmiany biologiczne dla tych organizmów i możemy ich nie widzieć. W związku z tym mogą pojawić się nieodwracalne skutki, które można przypisać naturalnym zmianom lub adaptacji.
Wartości EC50 po 24 godzinach inkubacji dla Tetrahymena thermophila (pierwotniak) wynoszą 30,5 (± 0,7) mg.l -1 i 3,2 (± 0,1) mg.l -1 dla (-) - ( R ) -fluoksetyny i ( +) - ( S ) -fluoksetyna, to izomer (+) - ( S ) -fluoksetyny jest znacznie bardziej toksyczny dla tego gatunku. W przypadku Daphnia magna (skorupiaków zooplanktonicznych) oba enancjomery są praktycznie równie toksyczne. Dla tempa wypasu tego zooplanktonowego skorupiaka minimalne stężenie, przy którym zaobserwowano obserwowalny efekt, wynosi 195 μg · l -1 dla izomeru ( S ) przez okres 21 dni. Stężenie, przy którym zaobserwowano wpływ na wzrost Pimephales promelas (ryby), wynosi 53 μg · l -1 dla mieszaniny racemicznej fluoksetyny przez okres siedmiu dni. Ponadto lek ten ma właściwości przeciwbakteryjne i może hamować pompy komórkowe. Potencjalne konsekwencje tego leku dla zdrowia ludzi nie są znane. Należy zauważyć, że pomimo pewnej przydatności testów biologicznych, nie są one reprezentatywne dla tego, co faktycznie dzieje się w wodach powierzchniowych. Bardzo często są ograniczone do kilku dni lub kilku tygodni, kiedy w rzeczywistości organizmy spędzają całe życie z tymi zanieczyszczeniami.
Fluoksetyna znajduje się na liście leków podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia (lista zaktualizowana w kwietniu 2013 r.).
Już w 1997 roku Lilly prowadziła kampanię reklamową, w której ogłaszano, że kiedy pacjent jest leczony Prozacem (fluoksetyną), leczenie jest łatwe do przerwania i rzadko powoduje objawy odstawienne.
Fluoksetyna jest testowana pod kątem jej właściwości przeciwwirusowych, zwłaszcza zakażeń enterowirusami i HCV .
Fluoksetyna pomaga w terapii behawioralnej psów, szczególnie w leczeniu lęku separacyjnego objawiającego się niewłaściwym zachowaniem. W Belgii specjalność nazywa się Reconcile.
Innym bardzo obiecującym potencjalnym sposobem leczenia choroby Alzheimera jest fluoksetyna, która nie jest obecnie zalecana ani sprzedawana do tego celu. Wielu pacjentów z chorobą Alzheimera przyjmuje fluoksetynę w celu leczenia jednego z objawów wtórnych, a mianowicie depresji lub zaburzeń nastroju . Jednak z kilku badań naukowych przeprowadzonych na tych pacjentach wynika, że lek ten działa bezpośrednio na zmniejszenie choroby poprzez neurogenezę w hipokampie dorosłego, działając na nerwowe komórki macierzyste i regulując astrocyty (główne komórki glejowe ) w mózgu dorosłego hipokampu .