Cyklooksygenaza
Cyklooksygenazy ( COX ), a prostaglandyny syntazą ( PTGS ), jest oksydoreduktazą , który katalizuje się reakcję :
arachidonian + A H 2+ 2 O 2 prostaglandyna H 2 + A + H 2 O.
Enzymy te umożliwiają tworzenie prostanoidów ( prostaglandyn , prostacyklin i tromboksanów ) z kwasu arachidonowego . Ich działanie jest hamowane przez niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), takie jak kwas acetylosalicylowy .
Syntaza prostaglandyn-endoperoksydu| Nr WE | WE |
|---|---|
| numer CAS |
| IUBMB | Wpis IUBMB |
|---|---|
| IntEnz | Widok IntEnz |
| BRENDA | Wejście BRENDA |
| KEGG | Wejście KEGG |
| MetaCyc | Szlak metaboliczny |
| PRIAM | Profil |
| PDB | Struktury |
| UDAĆ SIĘ | AmiGO / EGO |
Historyczny
Cyklooksygenazę wyizolowano w 1976 roku.
Fizjologia
COX jest częścią kompleksu enzymatycznego, który przekształca kwas arachidonowy w prostaglandynę H 2 (PGH 2 ), prekursor wszystkich prostanoidów . Kompleks składa się z izoenzymu COX i peroksydazy . Znane są trzy cyklooksygenazy: COX-1 , COX-2 i COX-3 .
Farmakologia
COX-1, należą do rodziny enzymów konstytutywnych w ciele, znajdując się w ogromnej większości komórek i zaangażowana w wiele mechanizmów. Ich działalność jest pośrednio związana z produkcją tromboksanów .
COX-2 należą do rodziny enzymów indukcyjnych wielu czynników prozapalnych ( cytokiny , interferony ...).
COX-2 aktywności enzymu typu jest wyrażona w naczyniowych komórkach śródbłonka , nerkowych komórek , a nawet w ośrodkowym układzie nerwowym . Widzimy, że jeśli są dobrze wyregulowane, przyczyniają się do prawidłowego funkcjonowania organizmu. Są głównie odpowiedzialne za aktywność zapalną , poprzez nadekspresję COX-2.
Klasyczne NLPZ
Aspiryna , ibuprofen , nifluril . Są niespecyficzne i wywierają działanie anty-COX1 i anty-COX2 (jednak aspiryna w małych dawkach ma przede wszystkim działanie przeciw COX1). Hamowanie COX2 pozwala na zmniejszenie ekspresji mediatorów zapalenia, jednak połączony efekt anty-COX1 jest odpowiedzialny za wiele skutków ubocznych, w tym:
- Płytki krwi: zmniejszenie stężenia tromboksanu-A2 w płytkach krwi, wytwarzanego przez COX1, wydłuża czas krwawienia poprzez zmniejszenie efektu prozakrzepowego; niemniej jednak zjawisko to może być efektem pożądanym;
- Układ pokarmowy: ryzyko wrzodów trawiennych jest znacznie zwiększone;
- Alergiczny: hamowanie cyklooksygenazy promuje szlak lipooksygenazy , odpowiedzialnej za produkcję leukotrienów , biorących udział w zjawisku alergii;
- Nerki: hamowanie COX1 może powodować nadciśnienie tętnicze i zatrzymanie płynów aż do ostrej niewydolności nerek, poprzez redukcję prostaglandyn odgrywających rolę w czynnościach nerek.
Nowe NLPZ
Zwykle są specyficzne dla COX-2 i działają tylko na nadmiar mediatora stanu zapalnego. Istnieją jednak skutki uboczne, zwłaszcza w śródbłonku, który wytwarza prostacyklinę (prostaglandynę I 2 ) poprzez COX-2, ten PGI 2 ma działanie przeciwagregacyjne, a jego zmniejszenie związane z anty-COX2 ma zatem działanie prozakrzepowe.
Uwagi i odniesienia
- (w) Daniel Picot, Patrick J. Loll i R. Michael Garavito , „ The X-ray crystal structure of the membran protein prostaglandin H 2 synthase-1 ” , Nature , vol. 367 n O 6460, 1994, s. 243-249 ( PMID 8121489 , DOI 10.1038 / 367243a0 , czytaj online )
- Wartości masy i liczby reszt wskazanych tutaj są związki o prekursora białka otrzymanego z translacji z genu przed potranslacyjnych modyfikacji , i mogą się znacznie różnić od odpowiednich wartości dla funkcjonalnego białka .
- (w) Ravi G. Kurumbail, Anna Stevens, James K. Gierse Joseph J. McDonald, Roderick A. Stegeman, Jina Y. Pak, Daniel Gildehaus, Julie M. iyashiro, Thomas D. Penning, Karen Seibert Peter C. Isakson oraz William C. Stallings , „ Structural podstawa do selektywnego hamowania cyklooksygenazy-2 przez środki przeciwzapalne ” , Nature , vol. 384 n O 6610, 26 grudnia 1996, s. 644-648 ( PMID 8967954 , DOI 10.1038 / 384644a0 , Bibcode 1996Natur.384..644K , czytaj online )
- „ Molecular Mechanism of Drug Actions: From Receptors to Effectors - Pediatric Critical Care (czwarte wydanie) - Chapter 117 ” , na www.sciencedirect.com (dostęp 2 czerwca 2018 ) : „Kwas arachidonowy jest składnikiem uwalnianych błonowych fosfolipidów w procesie jednoetapowym po działaniu fosfolipazy A2 (PLA2) lub dwuetapowym po działaniu fosfolipazy C i lipazy DAG. Kwas arachidonowy jest następnie metabolizowany przez cyklooksygenazę (COX) i 5-lipoksygenazę, co prowadzi do syntezy odpowiednio prostaglandyn i leukotrienów. Te wewnątrzkomórkowe przekaźniki odgrywają ważną rolę w regulacji transdukcji sygnałów związanych z bólem i reakcjami zapalnymi. "
- Hemler M, Lands WE, Smith WL, Oczyszczanie cyklooksygenazy, która tworzy prostaglandyny: demonstracja dwóch form żelaza w holoenzymie , J Biol Chem, 1976; 251: 5575–5579
- Nabil Foudi , Liliane Louedec , Thierry Cachina i Charles Brink , „ Selektywne hamowanie cyklooksygenazy-2 bezpośrednio zwiększa ludzką reaktywność naczyniową na norepinefrynę podczas ostrego zapalenia ”, Cardiovascular Research , vol. 81 N O 2,1 st lutego 2009, s. 269–277 ( ISSN 1755-3245 , PMID 18952694 , DOI 10.1093 / cvr / cvn287 , odczyt online , dostęp: 11 lutego 2017 r. )