Synaptycznej cięcie jest procesem eliminacji synaps , który występuje pomiędzy dzieciństwie i początkiem dojrzewania u ludzi. To samo zjawisko występuje u wielu ssaków. Mechanizm ten obejmuje z jednej strony przycinanie aksonów, az drugiej dendrytów .
Przycinanie połączeń synaptycznych, ściśle związanych z uczenia fazy i neuropoznawczych rozwoju tego dziecka , pozwala udoskonalić wiązek neuronów, ale również w celu wyeliminowania struktury neuronalne, które stały się przestarzałe lub niewystarczające. W tym celu proces ten jest selektywny i pełni funkcję regulatora synaptycznego.
Przycinanie synaptyczne to biologiczny mechanizm ingerujący podczas neurorozwoju, polegający na masowej eliminacji synaps , co pozwala na lepsze wykorzystanie sieci synaptycznej, a tym samym na lepszą wydajność mózgu. Chociaż można go zaobserwować głównie u ludzi , wiele prac badawczych nad tym procesem neurobiologicznym wykonano na ssakach . Badania te wykazały, że inne gatunki ssaków, zwłaszcza naczelnych , również podlegają procesowi przycinania synaptycznego. Przycinanie synaps u ludzi rozpoczyna się w momencie narodzin noworodka, ale obserwuje się to zwłaszcza później w fazie dojrzewania płciowego (lub dojrzewania płciowego ).
W chwili narodzin ludzki mózg ma około 100 miliardów neuronów i podobną liczbę nieneuronalnych komórek mózgowych. Liczbę neuronów szacuje się na 86,1 miliarda ± 8,1 miliona neuronów w wieku dorosłym. Podczas gdy niektóre czynniki kontynuują rozwój komórek mózgowych i wzrost mózgu, inne czynniki eliminują pewne komórki i połączenia, aby sieć i funkcjonowanie mózgu były bardziej wydajne. Tak więc na rozwój mózgu mają wpływ dwa czynniki: z jednej strony znaczny wzrost połączeń synaptycznych między neuronami, znany również pod nazwą „ wybujała synaptogeneza ”, gdy osobnik osiąga wiek 2 lub 3 lat, a z drugiej strony przekazać mielinizacji z włókien nerwowych . Jednak całkowita liczba neuronów zaczyna się zmniejszać w wyniku procesu zaprogramowanej śmierci komórki ( apoptozy ) i pomimo procesu neurogenezy, który trwa, ale w mocno spowolniony sposób.
W dzieciństwie synapsy mnożą się, a po okresie dojrzewania zmniejsza się objętość połączeń synaptycznych z powodu przycinania synaps. Tak więc po okresie masowego rozwoju połączeń synaptycznych od dzieciństwa następuje okres przycinania. Wyrażenie to wywodzi się z analogii z rozwojem drzew lub krzewów w biologii: można porównać połączenia synaptyczne z gałęziami drzew, które rosną i konsolidują się; przycinanie polega na wycięciu i zmniejszeniu tych zbyt wielu niepotrzebnych następstw. Tak więc modelowanie stereotypowego przycinania może znaleźć analogię do „wielkości drzewa” , komórki glejowe pełnią wówczas rolę „ogrodników” .
Przycinanie synaptyczne przebiega równolegle z przemianami synaptofizyny . Bierze udział w zmianach objętości mózgu i gęstości synaptycznej: modyfikowany jest związek między istotą białą i szarą. Od okresu dojrzewania objętość istoty szarej przechodzi fazę spadku. Ta faza redukcji, która trwa do dorosłości, jest zgodna z fazą mechanizmów mielinizacji . Co więcej, podczas gdy poziom istoty szarej podąża za odwróconą krzywoliniową krzywą, poziom istoty białej wykazuje ewolucję liniową.
W okresie niemowlęcym i dojrzewającym proces przycinania synaptycznego rozwija się różnie w zależności od różnych obszarów mózgu . Początkowo, w dzieciństwie, przycinanie synaptyczne odbywa się głównie na obszarach ruchowych i czuciowych , tzw. obszarach „pierwotnych” . Następnie przycinanie wpływa na obszary wymagające bardziej złożonego przetwarzania informacji, takie jak kora przedczołowa .
Mechanizm przycinania pojawia się jako „odpowiedź” neuronów, gdy znajdują się pod wpływem czynników środowiskowych i bodźców zewnętrznych. Uważa się, że ten mechanizm regulacyjny jest ściśle związany z uczeniem się . Od początku lat 90. prace prowadzone techniką obrazowania mózgowego pozwalają wykazać, że przycinanie synaptyczne towarzyszy rozwojowi neuropoznawczemu dziecka . W tej samej perspektywie badania naukowe pozwoliły zaobserwować, że ten proces synaptyczny, czynnik związany ze zjawiskiem typu homeostatycznego , zachodzi głównie w fazach spoczynku .
W pierwszej połowie lat 70. Brian Cragg opublikował serię badań dotyczących rozwoju synaptycznego i plastyczności u szczurów, a zwłaszcza kotów, zanim kontynuował badania na ludziach . W 1975 roku jedno z jego badań umożliwiło mu oszacowanie gęstości synaptycznej w korze wzrokowej kota na różnych etapach jego rozwoju, od 37. dnia ciąży do dorosłości. Zaobserwował szybki wzrost gęstości synaptycznej między 8 a 37 dniem po urodzeniu. Był również w stanie oszacować, że gęstość synaps wzrasta aż do szczytu około 13 000 synaps na neuron , siedem tygodni po urodzeniu i wykazał spadek gęstości synaptycznej, nadal w korze wzrokowej kota, do wartości osiąganych nieznacznie niższe niż maksymalne wartości, ponieważ komórki glejowe nadal się rozwijają. W tym samym roku (1975) Cragg opublikował jedno z pierwszych badań nad gęstością synaps (i neuronów) w ludzkim mózgu, badając płaty czołowe i skroniowe osób starszych, w tym 3 z ciężkim upośledzeniem umysłowym, w którym umieścił dowody na niewielkie wyższe liczby synaps w porównaniu z grupą kontrolną.
Dwa lata później Jennifer Lund (w) i współpracownicy uzyskali podobne wyniki, badając rozwój kory wzrokowej u małpy, podkreślając przycinanie kolców dendrytycznych , i ponownie w 1979 r. Lund i jego koledzy zasugerowali następnie, że „eliminacja synaptyczna kontakty mogą być tak samo selektywne i konstruktywne dla ostatecznej funkcji niedowidzącego neuronu, jak tworzenie specyficznych kontaktów synaptycznych” .
Badania kontynuowano w latach 80. XX wieku, ujawniając zjawisko przycinania synaptycznego w badaniach dotyczących innych obszarów korowych u zwierząt, w szczególności w pracach Pasko Rakica , Patricii Goldman-Rakic i ich współpracowników, którzy oprócz obszaru wzrokowego, obszaru somatosensorycznego i motorycznego , jak również korę przedczołową , badano na małpach . Kolejne badanie przeprowadzone w 1993 roku pozwoliło Pasko Rakicowi i JP Bourgeois odkryć u małp, że po okresie, w którym następuje niezwykle szybki wzrost gęstości synaptycznej, osiąga ona plateau w wieku dojrzałości płciowej zwierzęcia (3 lata). ). Na tym etapie dojrzewają obszary kory mózgowej, które różnią się w zależności od obszaru: podczas gdy gęstość synaptyczna zaczyna gwałtownie spadać, zanim ustabilizuje się w wieku 4-5 lat dla obszarów somatosensorycznych i motorycznych, inaczej jest w przypadku kory przedczołowej, w przypadku której badacze zaobserwowali postępujący spadek gęstości synaptycznej od 3 lat i która zamiast stabilizować się, trwa przez całe życie zwierzęcia. Pogłębiając swoją analizę, doszli do wniosku, że nastąpił rzeczywisty spadek liczby synaps, a nie zwykły spadek gęstości synaptycznej ze względu na wzrost objętości mózgu podczas rozwoju. Oszacowali, że w okresie od 2 do 3 lat w każdej półkuli mózgu znika 2500 synaps w pierwotnym obszarze widzenia .
Po urodzeniu neurony w korze wzrokowej i ruchowej mózgu są ściśle związane z wzgórkiem górnym , rdzeniem kręgowym , ale także z mostkiem – środkowo-górną częścią pnia mózgu , znanym również jako „most Varole ” . Neurony w każdej korze są selektywnie przycinane, pozostawiając połączenia z funkcjonalnie odpowiednimi ośrodkami przetwarzania. W rezultacie neurony w korze wzrokowej podnoszą synapsy z neuronami w rdzeniu kręgowym, a kora ruchowa odcina połączenia z wzgórkiem górnym. Ta odmiana przycinania jest znana jako „stereotypowe przycinanie aksonów na dużą skalę” . Neurony rozciągają długie osiowe gałęzie do odpowiednich lub nieodpowiednich obszarów docelowych. W tej fazie nieodpowiednie połączenia są ostatecznie eliminowane.
Zdarzenia regresywne uszlachetniają obfitość połączeń, wiązań powstałych podczas neurogenezy , w celu stworzenia specyficznego i dojrzałego obwodu. Neuroliza proces określa apoptozy w komórkach nerwowych i przycięciu są dwa główne procesy biologiczne do oddzielania niepożądanych połączeń synaptycznych. Podczas apoptozy neurony są usuwane, a wszystkie związane z nimi połączenia również są usuwane. W przeciwieństwie do tego, podczas procesu przycinania neuron, który nie umiera, wymaga wycofania aksonów z połączeń synaptycznych, które nie są funkcjonalnie odpowiednie.
Ustalono, że celem lub celem przycinania synaptycznego jest usunięcie z mózgu zbędnych struktur nerwowych. Tak więc, w miarę rozwoju ludzkiego mózgu, potrzeba zrozumienia bardziej złożonych struktur staje się coraz bardziej istotna, a prostsze skojarzenia powstałe w dzieciństwie są predestynowane do zastąpienia bardziej złożonymi strukturami.
Chociaż istnieje kilka zależności między tym mechanizmem eliminacji synaptycznej a regulacją rozwoju poznawczego w dzieciństwie , wykazano, że przycinanie jest procesem usuwania neuronów, które mogą być uszkodzone lub zdegradowane, w celu wzmocnienia i ułatwienia zdolności do „sieciowania” określonego obszaru mózgu. Ponadto ustalono, że mechanizm ten działa nie tylko w rozwoju i naprawie, ale także jako środek do ciągłego utrzymywania sprawniejszej funkcji mózgu poprzez eliminację neuronów o niskiej wydajności synaptycznej. Według Jean-Pierre Changeux , neurobiologa z Collège de France , przycinanie synaptyczne wywodzi się z „selektywnej stabilizacji synaps przez mechanizm darwinizmu neuronalnego ” .
Przycinanie, które jest związane z uczeniem się, jest znane jako „małe przycinanie osi aksonów” . Aksony rozciągają swoje krótkie osiowe zakończenia do neuronów w obszarze docelowym. Niektóre z tych wypowiedzeń są następnie eliminowane przez efekt „konkurencji” . Forma selekcji wiązań aksonalnych jest zgodna z zasadą „wykorzystaj albo strać” , przy czym ta selektywna właściwość jest określana przez plastyczność synaptyczną . Oznacza to, że często używane synapsy mają silne połączenia, podczas gdy rzadko używane synapsy są eliminowane. Przykłady obserwowane u kręgowców obejmują przycinanie aksonów końcami w nerwowo-mięśniowej węzła , który znajduje się w obwodowym układzie nerwowym , a także przycinanie na wejściu włókna do móżdżku , o strukturze mózgu, która w stosunku do całej centralnej układ nerwowy .
U ludzi istnienie przycinania synaptycznego można ustalić, obserwując różnice w szacunkach komórek glejowych i neuronów między dziećmi i dorosłymi: liczba ta różni się znacznie w środkowym-grzbietowym jądrze wzgórza między dwiema badanymi populacjami.
W badaniu z 2007 roku na Uniwersytecie Oksfordzkim naukowcy porównali 8 ludzkich mózgów noworodków z mózgami 8 dorosłych. Praca ta została wykonana przy użyciu szacunków opartych na wielkości i danych zebranych z frakcjonowania stereologicznego . Wykazali, że szacunkowe populacje dorosłych neuronów były średnio o 41% niższe niż noworodków w mierzonym regionie środkowym-grzbietowym jądrze wzgórza.
Natomiast jeśli chodzi o całkowitą liczbę komórek glejowych, ich liczba jest wyższa u dorosłych niż u noworodków: średnio 36,3 mln u dorosłych w porównaniu do 10,6 mln u noworodków. Uważa się, że struktura mózgu zmienia się, gdy degeneracja i niewydolność występują w sytuacjach poporodowych, chociaż w niektórych badaniach nie zaobserwowano tych zjawisk. W fazie rozwojowej jest mało prawdopodobne, że neurony, które są w trakcie procesu utraty przez zaprogramowaną śmierć komórki, zostaną ponownie wykorzystane, ale raczej zastąpione przez nowe struktury neuronalne lub synaptyczne. Wykazano, że mechanizmy te przebiegają równolegle do zmian strukturalnych w podkorowej istocie szarej .
Przycinanie synaptyczne jest wymienione oddzielnie od zdarzeń regresyjnych obserwowanych u osób starszych. Chociaż przycinanie rozwoju zależy od doświadczenia, pogorszenie połączeń, proces równoznaczny ze starością, nie jest.
Trzy modele wyjaśniające przycinanie synaptyczne to degeneracja aksonów, cofanie aksonów i zrzucanie aksonów. We wszystkich przypadkach synapsy są tworzone przez przejściowy koniec aksonu, a eliminacja synaps jest spowodowana przycinaniem aksonów. Każdy model oferuje inną metodę, w której akson jest usuwany w celu usunięcia synapsy. W przypadku przycinania aksonów na małą skalę aktywność nerwowa jest uważana za ważny regulator, ale mechanizm molekularny pozostaje niejasny. Z drugiej strony prawdopodobne jest, że hormony i czynniki troficzne są głównymi czynnikami zewnętrznymi, które na dużą skalę rządzą przycinaniem stereotypowych aksonów.
U gatunku takiego jak Drosophila podczas jego metamorfozy w układzie nerwowym zaszły znaczące zmiany . Metamorfozy jest wyzwalany przez ekdyzonowego (A steroidowych podobne cząsteczki hormonów ), oraz w tym samym czasie szerokie cięcie i reorganizacji na poziomie sieci neuronowej odbywa się. Tak więc obserwacja ta umożliwiła ustalenie, że przycinanie synaptyczne u tego owada jest wyzwalane, gdy aktywowane są receptory ekdyzonu. Badania odnerwienia na połączeniu nerwowo-mięśniowym kręgowców wykazały, że mechanizm eliminacji aksonów jest znacząco podobny do zwyrodnienia Wallera . W przeciwieństwie do tego, ogólny i równoczesny proces eliminacji synaptycznej obserwowany u Drosophila różni się od przycinania układu nerwowego ssaków, który występuje lokalnie i na kilku etapach rozwoju.
Gałęzie aksonu cofają się dystalnie (w pobliżu końca kończyny) do proksymalnego (w pobliżu podstawy kończyny). W takim przypadku jest bardzo prawdopodobne, że wycofana zawartość aksonów zostanie zawrócona do innych części aksonu. Jednak mechanizm biologiczny, za pomocą którego następuje przycinanie aksonów, pozostaje niepewny w odniesieniu do ośrodkowego układu nerwowego ssaków. Badania na myszach wykazały, że przycinanie może być związane z tak zwanymi molekułami „orientacyjnymi” . Cząsteczki „przewodnikowe” służą do kontrolowania lokalizacji aksonów przez odpychanie, a także do inicjowania przycinania wystających połączeń synaptycznych. Do ligandów tych semaforyny , że receptory z neuropilins 1 i 2, ale także te z pleksynach (i) stosuje się do wywołania wycofania aksonów do zainicjowania Hippocampo - przegrody cięcia i infrapyramidal wiązkę (nagrody) . Stwierdzono, że stereotypowe przycinanie wyrostków z hipokampa było znacznie zaburzone u myszy z defektem Pleksyny-A3. W szczególności aksony, które są połączone z przejściowym celem cofają się, gdy receptory Plexin-A3 są aktywowane przez ligandy semaforyny klasy 3. W MBP, ekspresji mRNA dla semaforyny 3F (w) , obecnego w hipokampie w okresie prenatalnym, zaginął po urodzeniu i wrócił do Oriens warstwy (w) (część „konika morskiego). Równolegle pojawia się przycinanie IPB mniej więcej w tym samym czasie. W przypadku projekcji z obszaru hipokampa-przegrody po ekspresji docelowego mRNA, które tworzy Sema3A, po 3 dniach rozpoczęto przycinanie. Dowody te sugerują, że przycinanie rozpoczyna się, gdy ligand osiągnie progowe poziomy białka kilka dni po pojawieniu się wykrywalnego mRNA. Przycinanie aksonów wzdłuż wzrokowej rurki korowo-rdzeniowej (CST) jest wadliwe u mutantów neuropiliny-2; podczas gdy dla zmutowanych myszy posiadających podwójną pleksynę-A3 i pleksynę-A4 podczas procesu przycinania Sema3F jest normalnie wyrażany w rdzeniu kręgowym. Ponadto, obserwacje te ujawniają, że nie ma nieprawidłowości wielkości CST motorycznego obserwowanego u osobników „podwójna pleksyna-A3 i pleksyna-A4” .
Stereotypowe przycinanie zaobserwowano również przy wytwarzaniu przeciążonych gałęzi aksonów podczas tworzenia retinotopii . Badania wykazały, że nie tylko efryna , ale także receptory tej cząsteczki (Eph) regulują i kierują osiowymi gałęziami siatkówki. Można wykazać przednią sygnalizację między Efryną-A i EphA wzdłuż anatomicznej osi przednio-tylnej : w tym celu interakcja ta wydaje się determinować hamowanie tworzenia osiowej gałęzi tylnej siatkówki z obszarem końcowym. Sygnalizacji bezpośrednie promuje również przycinanie aksonów, które osiągnęły strefę końcową. W przeciwieństwie do tego, nie zostało jeszcze jasno ustalone, czy mechanizm retrakcji obserwowany podczas przycinania IPB ma zastosowanie do aksonów siatkówki .
Wykazano, że odwrotna sygnalizacja między białkami efryny B i ich receptorowymi kinazami tyrozynowymi Eph B inicjuje mechanizm retrakcji w IPB. Ponadto obserwacje wykazały, że cząsteczka Ephrin-B3 (en) przekształca zależną od sygnałów odwrotną fosforylację tyrozyny w aksonach hipokampa, co powoduje przycinanie nadmiernych włókien IPB. Proponowany postulat sugeruje, że EphB ulega ekspresji na powierzchni komórek docelowych, co prowadziłoby do fosforylacji tyrozyny Ephrin-B3. Zasadnicze wiązanie Efryny-B3 z cytoplazmatycznym białkiem adaptorowym Grb4 prowadzi do rekrutacji i wiązania Docka „180” i kinaz aktywowanych przez enzymy PKA . Łączący DOCK180 (en) zwiększa poziom rac-GTP (PL) i PKA służy do bezpośredniego przekazywania sygnałów aktywacji Rac, co prowadzi do kurczenia aksonu, powodując możliwy do przycinania.
Obrazowanie w czasie rzeczywistym wykonane na cofających się aksonach w połączeniach nerwowo-mięśniowych myszy wykazało, że przycinanie aksonów może być spowodowane zjawiskiem wydalania. Wycofujący się akson przesunął się od dystalnego do proksymalnego porządku przypominającego retrakcję. Jednak w wielu przypadkach szczątki zostały wydalone wraz z cofaniem się aksonów. W tym przypadku reszty aksonów, określane jako aksosom , zawierały te same organelle , co w bulwach przyczepionych do końców aksonów i generalnie znajdowały się w pobliżu tych wzrostów aksonów. Ten element wskazuje, że aksosomy pochodzą z cebulek. Co więcej, aksosomy nie miały bogatej w elektrony cytoplazmy ani mitochondriów z pękniętymi błonami , co wskazuje, że nie powstały one w wyniku zwyrodnienia Wallera.
W drugiej połowie lat 90. neurobiolodzy i matematycy Gal Cheichik, Isaac Meilijson i Eytan Rupin z Uniwersytetu w Tel Awiwie (Wydział Matematyki i Medycyny) byli w stanie ustalić matematyczny model procesu przycinania synaptycznego. Model ten, który opiera się na regule od Donalda Hebba , można opisać za pomocą dwóch funkcji różnych.
" "
- Gal Cheichik, Isaac Meilijson i Eytan Rupin, 1997.
" "
- Gal Cheichik, Isaac Meilijson i Eytan Rupin, 1997.
Badania przeprowadzone w latach 90. sugerowały, że skutki przycinania mogą mieć wpływ na wystąpienie amnezji dziecięcej . Jednak na początku 2000 roku ta hipoteza została uznana za niejednoznaczną. Dwa elementy unieważniają znaczenie przycinania w tego typu utracie pamięci: z jednej strony pozostają aktywne ślady amnezji, które przetrwały przycinanie synaptyczne; z drugiej strony prawo Ribota , teoria ustalająca, że „najbardziej stabilne wspomnienia są najstarsze” , nie może potwierdzić tego postulatu.
Kilka poważnych chorób psychicznych, w szczególności schizofrenia , zaczyna się w okresie dojrzewania . Jedną z hipotez wyjaśniających jest dysfunkcja przycinania synaptycznego, która byłaby czterokrotnie większa u młodych osób ze schizofrenią niż u młodych osób bez zaburzeń psychicznych. Dokładniej, pojawienie się tego zaburzenia psychicznego mogło mieć swój początek w nadmiernej eliminacji, głównie w synapsach korowo-korowych i korowo-podkorowych, połączeniach zlokalizowanych w korze przedczołowej , podobnie jak połączenia synaptyczne typu glutaminergicznego . W przypadku tej grupy synaps nadmierne przycinanie skutkowałoby osłabieniem efektu pobudzenia neuronów. Ponadto to nadmierne przycinanie, które może pojawić się również w dzieciństwie, zmniejszając proces mielinizacji, może wpływać na łączność mózgu .
W przeciwieństwie do schizofrenii, deficyt lub osłabienie przycinania, powodujące nadmierną obfitość połączeń synaptycznych, może generować zaburzenia autystyczne . Wydaje się, że przyczyną tego deficytu eliminacji synaptycznej jest nadmierna aktywacja cząsteczki enzymu mTOR . Ta dysfunkcja może być również skorelowana z dezaktywacją cząsteczki transmisyjnej MEF2 .
: dokument używany jako źródło tego artykułu.