Valaciclovir

Valaciclovir
Przykładowy obraz artykułu Valaciclovir
Identyfikacja
Nazwa IUPAC ( S ) -2 - [(2-amino-6-okso-6,9-dihydro-3H-puryn-9-ylo) metoksy] etylo 2-amino-3-metylobutanian
Synonimy

( S ) -2 - [(2-amino-6-okso-6,9-dihydro-3H-puryn-9-ylo) metoksy] etylo-2-amino-3-metylobutanian

N O CAS 124832-26-4
N O ECHA 100,114,479
Kod ATC J05 AB11
DrugBank APRD00697
PubChem 60773 46,508,197
ChEBI 35854
UŚMIECHY CC (C) [C @ H] (N) C (= O) OCCOCn2cnc1c2N = C (N) NC1 = O
PubChem , widok 3D
InChI InChI: widok 3D
InChI = 1 / C13H20N6O4 / c1-7 (2) 8 (14) 12 (21) 23-4-3-22-6-19-5-16-9-10 (19) 17-13 ( 15) 18-11 (9) 20 / h 5,7-8H, 3-4,6,14H2,1-2H3, (H3,15,17,18,20) / t8- / m0 / s1
Właściwości chemiczne
Brute formula C 13 H 20 N 6 O 4   [Izomery]
Masa cząsteczkowa 324,3357 ± 0,0142  g / mol
C 48,14%, H 6,22%, N 25,91%, O 19,73%,
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 55%
Wiązanie białek 13–18%
Metabolizm wątrobowy ( hydroliza do acyklowiru )
Okres półtrwania eliminacji. < 30  min (walacyklowir)
2,5-3,6 godz. ( Acyklowir )
Wydalanie

nerki 40–50% (acyklowir)
kał 47% (acyklowir)

Względy terapeutyczne
Klasa terapeutyczna Przeciwwirusowe leki przeciwbakteryjne
Droga podania doustny
Jednostki SI i STP, chyba że określono inaczej.

Walacyklowir (lub walacyklowir w krajach anglojęzycznych) to leki przeciwwirusowe wskazany w leczeniu półpaśca , z ranami na zimno i opryszczki u osób z prawidłową odpornością i zwalczania nawrotowej opryszczki narządów płciowych u osób zakażonych wirusem HIV . Pozwala również na leczenie niektórych infekcji wirusem cytomegalii . Jest prolekiem acyklowiru , który jest metabolizowany w wątrobie do waliny i acyklowiru ze znacznie większą biodostępnością. Całkowitą i szybką hydrolizę acyklowiru obserwuje się przed przejściem do krążenia ogólnoustrojowego.

Rozwój

Walacyklowir należy do rodziny cząsteczek wynalezionych i opatentowanych w 1982 roku przez Paolo Cornaglia Ferraris (EP0077460 A2, CA1258149A1, DE3273785D1, EP0077460A3, EP0077460B1, US4567182). Valaciclovir został opracowany w latach 90. XX wieku przez firmę farmaceutyczną Burroughs-Wellcome (obecnie GSK ) pod numerem referencyjnym BW-256U87. Cząsteczka jest estrem utworzonym pomiędzy acyklowirem i aminokwasem L-waliną . Ta kombinacja osiąga biodostępność doustną na poziomie 50  %, podczas gdy acyklowir wynosi tylko 10 do 20  % .

Właściwości farmakologiczne

Walacyklowir to ester wywodzący się z acyklowiru i L-waliny. Estryfikacja ma podobny potencjał, ale ma bardziej korzystne właściwości farmakokinetyczne, w tym częstotliwość podawania (walacyklowir podaje się dwa razy dziennie w przypadku opryszczki narządów płciowych, a acyklowir musi być przyjmowany pięć razy dziennie), a także prawie 4-krotny wzrost biodostępności, lub 54  % dla walacyklowiru.

Mechanizm działania

Walacyklowir jest prawie całkowicie przekształcany w acyklowir, gdy po raz pierwszy przechodzi przez jelita lub wątrobę . Ten syntetyczny analog guaniny w wyniku hydrolizy jest następnie fosforylowany przez kinazę tymidynową wirusa. Powinowactwo cząsteczki do wirusowej kinazy tymidynowej jest prawie 200 razy większe niż ludzkiego enzymu. Fosforylacja jest zatem pomijalna na poziomie komórkowym, zmniejszając skutki uboczne. To selektywne powinowactwo jest wynikiem aktywacji i stężenia acyklowiru w zakażonych komórkach. W przypadku wirusa cytomegalii fosforylację zapewnia aktywność fosfotransferazy zależna od wirusowego genu UL97. Po fosforylacji do acyklo-GMP, enzymy komórkowe katalizują fosforylację do acyklo-GDP i acyklo-GTP. Utworzony w ten sposób trifosforan acyklowiru zakłóca działanie polimerazy DNA wirusa herpeswirusa jako selektywnego inhibitora kompetycyjnego. Hamuje replikację wirusowego DNA , konkurując z trifosforanami deoksyguanozyny . Ponadto acyklo-GTP jest włączany do nici kwasu nukleinowego wirusa, zapobiegając jego rozszczepianiu i powodowaniu jego terminacji. W ten sposób skraca czas potrzebny do usunięcia wirusa i ułatwia gojenie pierwotnych infekcji skóry i infekcji skóry.

Farmakokinetyka

Badania farmakokinetyki walacyklowiru wykazały, że w osoczu pacjentów nie obserwuje się kumulacji niezmienionego proleku . W rzeczywistości najwyższe stwierdzone stężenie wynosiło mniej niż 0,87  μg · ml -1 bezpośrednio po podaniu dawki 2000  mg . Po podaniu doustnym można było zaobserwować bardzo liniową zależność między dawką walacyklowiru a stężeniem acyklowiru w osoczu. Te same badania wykazały również, że biodostępność walacyklowiru była 3 do 5 razy większa niż acyklowiru. Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność. Okres półtrwania leku w osoczu wynosi 3 godziny. Eliminacja następuje przez nerki w postaci acyklowiru i jego metabolitu, 9- (karboksymetoksymetylo) guaniny. Upośledzona czynność nerek w przewlekłej niewydolności nerek może wywołać poważne zaburzenia neurologiczne, których okres półtrwania wydłuża się 5-krotnie.

Środki ostrożności

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek obserwowano epizody zaburzeń neurologicznych podczas stosowania walacyklowiru. Występują zaburzenia psychiczne prowadzące do hospitalizacji, związane z drżeniami, miokloniami , letargiem , niepokojem i halucynacjami. Prowadzi to zatem do koncepcji ryzyka toksyczności neurologicznej związanej ze stosowaniem Valtrex lub Zélitrex i podkreśla ryzyko związane z powiązaniem między upośledzoną czynnością nerek a dużym dawkowaniem. Dlatego walacyklowir należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek oraz u osób z zaburzeniami czynności nerek. Konieczne jest teraz oszacowanie czynności nerek przed przepisaniem leku.

Oporność HSV i VZV na walacyklowir może wynikać z mutacji wirusowej kinazy tyrozynowej (TK) i / lub polimerazy DNA . Mechanizmy oporności na walacyklowir w tych dwóch wirusach są takie same. Większość opornych mutantów wyizolowano od pacjentów z obniżoną odpornością i mieli oni niedobór genu kodującego TK. Inne obserwowane mutanty miały częściową lub zmienioną TK.

Skutki uboczne

Prądy

Rzadko spotykany

Przeciwwskazanie

Walacyklowir jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub karmiących piersią oraz u osób z nadwrażliwością na cząsteczkę. Dlatego lek należy podawać tylko wtedy, gdy użyteczność terapeutyczna uzasadnia ryzyko dla płodu. Ponadto acyklowir , główny metabolit walacyklowiru, przenika do mleka kobiecego, jednak sam walacyklowir nie został wykryty w surowicy matki, mleku matki ani w mleku matki.

bezpieczeństwo

Walacyklowir nie działa mutagennie , rakotwórczo ani teratogennie . Rzeczywiście, nie zaobserwowano znaczącej różnicy w częstości występowania guzów w czasie testów u szczurów leczonych walacyklowirem i u szczurów kontrolnych.

Wskazania

Herpes simplex virus (HSV) Zakażenia

U osób immunokompetentnych

Walacyklowir jest stosowany w leczeniu pierwszego epizodu zakażeń narządów płciowych i możliwych kolejnych nawrotów. Lek zapobiega epizodom infekcji oka ( zapalenie nabłonka rogówki , zapalenie zrębu rogówki i zapalenie błony naczyniowej oka i spojówki).

Typowa dawka : 500  mg dwa razy dziennie przez 10 dni podczas pierwszego epizodu; 1000  mg dziennie w jednej lub dwóch dawkach przez 5 dni w przypadku nawrotów.

U osób z obniżoną odpornością

Walacyklowir jest również stosowany w leczeniu pierwszego epizodu infekcji narządów płciowych i możliwych kolejnych nawrotów. Lek może również zapobiegać nawracającym infekcjom narządów płciowych, infekcjom ustno-twarzowym, a także infekcjom opryszczkowym lub wywołanym promieniowaniem jamy ustnej.

Typowa dawka : 2000  mg dziennie przez co najmniej 5 dni.

Zakażenia wirusem Varicella Zoster (VVZ)

Walacyklowir jest tak samo skuteczny jak acyklowir w przypadku infekcji wirusem opryszczki, ale jego działanie jest silniejsze w leczeniu półpaśca. Rzeczywiście, jego wysoka biodostępność pozwala na prawie 20-krotnie większą czułość. Lek znajdzie zastosowanie w profilaktyce bólu, a także w profilaktyce powikłań ocznych. Leczenie przeciwwirusowe w ciągu 72 godzin od wystąpienia wysypki skraca czas trwania bólu i wysypki oraz zmniejsza częstość występowania.

Typowa dawka: 1000  mg walacyklowiru 3 razy dziennie przez 7 dni.

Inne infekcje

Ten przeciwwirusowe cząsteczka jest równie skuteczny przeciwko wirusowi cytomegalii (CMV), wirusem Epsteina-Barr (EBV) oraz Herpes małpi wirus herpes B .

Specjalności zawierające walacyklowir

Uwagi i odniesienia

  1. obliczona masa cząsteczkowa od „  atomowych jednostek masy elementów 2007  ” na www.chem.qmul.ac.uk .
  2. (en) Steingrimsdottir H, Gruber A. i in. , „  Biodostępność acyklowiru po doustnym podaniu acyklowiru i jego proleku walacyklowiru pacjentom z leukopenią po chemioterapii  ” , Antimicrob Agents Chemother , vol.  44, n o  1,styczeń 2000, s.  207-209 ( PMID  10602752 )
  3. (w) Karl R. Beutner , „  Valacyclovir: a review of ict antiviral activity, farmakokinetic properties, and Clinical Skuteczność  ” , Antiviral Research , vol.  28 N O  4,Grudzień 1995, s.  281-29 ( PMID  8669888 )
  4. Strona internetowa BIAM - Arkusze substancji. Dostęp 25 kwietnia 2010. (fr)
  5. H. Peyrière, B. Branger, C. Bengler, F. Vécina, V. Pinzani, D. Hillaire-Buys, JP Blayac , „  Toksyczność neurologiczna wywołana przez Zelitrex® (walacyklowir) u trzech pacjentów z niewydolnością nerek. Przedawkowanie miało związek z poprawą biodostępności produktu? [Neurotoksyczność wywołana przez Zelitrex® (walacyklowir) u trzech pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Przedawkowanie związane z poprawą biodostępności leku?]  ”, Ks. Med. Wewnętrzny , obj.  22 N O  3,Marzec 2001, s.  297-303
  6. (w) Linssen Schuurmans-CD, EJ van Kan, Feith GW Uges DR., „  Neurotoksyczność powodowana przez walacyklowir u pacjenta to hemodializa  ” , The Drug Monit. , vol.  20 N O  4,Sierpień 1998, s.  385-6 ( PMID  9712461 ) (w)
  7. VALTREX i opryszczce narządów płciowych - VALTREX. Dostęp 26 kwietnia 2010. (fr)
  8. e-CPS - Kompendium produktów farmaceutycznych i specjalności CPhA. Dostęp 12 kwietnia 2010.
  9. (w) Lauhio A Anttila VJ., „  Leczenie zakażenia wirusem półpaśca  ” , Duodecim. , vol.  125 n O  15,2009, s.  1608-14 ( PMID  19769176 ) (w)
  10. GlaxoSmithKline - Informacje o Zelitrex® (walacyklowir). Dostęp 25 kwietnia 2010.
  11. Clive P. Page, Michael J. Curtis, Morley C. Sutter, Michael J. Walker, Brian B. Hoffman, Integrated Pharmacology , De Boeck ,1999( czytaj online ) , s.  451
  12. Witryna Afssaps - Katalog specjalności farmaceutycznych. Dostęp 2 lutego 2010.

Linki zewnętrzne

  • Szwajcarskie kompendium leków: specjalności zawierające walacyklowir