Ubiquitin

Struktura

Powierzchnia molekularna ubikwityny.

Ubikwityna skada si z 76 aminokwasów i ma mas czsteczkow okoo 8500 Da . Ma glicyn na swoim C-kocu, dziki czemu moe tworzy wizanie tiolowo-estrowe z E1. Jego struktura jest bardzo konserwatywna wród rónych gatunków eukariontów  : ludzka ubikwityna i drode maj 96% identycznoci pod wzgldem sekwencji biaek.

Mechanizm dziaania

Istniej trzy systemy proteolizy (niszczenia biaek):

• zniszczenie przez niespecyficzne enzymy trawienne ( proteazy ): trypsyn , pepsyn , chymotrypsyn biaek spoywczych;
• ukad lizosomalny , niespecyficzny, umoliwiajcy degradacj i recykling biaek komórkowych przez wewntrzkomórkowe proteazy;
• ukad ubikwityna-proteasom, wci wewntrzkomórkowy, ale niezbyt specyficzny (poniewa to ubikwityny s rozpoznawane, a nie biako) przez system znakowania biaek, które maj by zdegradowane.

Ubikwityna jest mae biako wystpuje we wszystkich komórkach w komórkach eukariotycznych . Jego gówn funkcj jest znakowanie innych biaek w celu ich proteolizy. Kilka czsteczek ubikwityny jest kowalencyjnie zwizanych z biakiem docelowym (poliubikwitynacja) dziki dziaaniu trzech enzymów, ligaz E1, E2 i E3. Zmodyfikowane biako jest nastpnie kierowane do proteasomu , struktury beczkowatej, której aktywno jest regulowana przez ubikwityn, w którym zachodzi proteoliza. Nastpnie ubikwityna jest uwalniana z jej substratu i moe by ponownie wykorzystana.

Sekwencyjne dziaanie enzymów umoliwiajce wizanie z innymi biakami:

• Aktywacja  : kocowa karboksylacja ubikwityny przez enzym aktywujcy E1
• Koniugacja  : przeniesienie aktywowanej czsteczki ubikwityny do grupy siarczkowej enzymu koniugujcego E2.
• Transfer  : przeniesienie czsteczki ubikwityny przez ligaz ubikwityny E3 do grupy amylowej akceptora lizyny biaka, które ma by degradowane. Biako to byo wczeniej zwizane z ligaz.

Proces ten mona powtarza wielokrotnie, a do powstania polimeru . Do wysania biaka do proteasomu i jego degradacji potrzebne s co najmniej cztery czsteczki ubikwityny przyczone do biaka .

E1 wie ubikwityn; E1-ubikwityna wie si z E2, a nastpnie przenosi ubikwityn do E2; E2-ubikwityna wie si z E3. Kompleks E3-E2-Ubikwityna jest aktywny.

E1 ( enzym aktywujcy ubikwityn ) byby wyjtkowy. Istnieje prawie sto typów E2 ( enzym koniugujcy ubikwityn ) i ponad 1000 typów E3 ( ligaza ubikwityna-biakowa ), przy czym ta ostatnia wyjania specyficzno reakcji. E2 i E3 s czsto powizane ze sob w cytoplazmie.

Ubikwityna moe równie oznacza biaka transbonowe (np. Receptory ), aby usun je z bony .

Historyczny

W 2004 roku Aaron Ciechanover , Avram Hershko i Irwin Rose otrzymali Nagrod Nobla w dziedzinie chemii za prac nad degradacj biaek kontrolowanych przez ubikwityn.

Choroby z udziaem ubikwityny

• Zespó Liddle'a jest rzadk chorob opisan po raz pierwszy w 1960 roku przez Granta Liddle'a i charakteryzujc si wysokim cinieniem krwi . Jedn z przyczyn choroby jest midzy innymi mutacja w genie kodujcym jedn z podjednostek kanau sodowego ENaC , która uniemoliwia wizanie specyficznego enzymu E3 zwanego NEDD4, a tym samym degradacj ENaC.
• W chorobie Parkinsona moe by take spowodowany przez gromadzenie si pewnych substancji wtórnych z niedoborem pewnych enzymów E3.
• Niektóre nowotwory mog by spowodowane nadmiern degradacj biaek hamujcych lub akumulacj innych biaek w wyniku modyfikacji enzymu E3.
• Uwaa si równie, e ukad ubikwityna-proteasom odgrywa rol w niektórych infekcjach wirusowych.

Hamowanie ukadu ubikwityna-proteasom

Bortezomib jest jedn z pierwszych czstek opracowanych do tego celu. By uywany eksperymentalnie w leczeniu szpiczaka .