Tacrine

Identyfikacja
Tacrine


Nazwa IUPAC	1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-9-amina
Synonimy	tetrahydroaminakryna
N O CAS	321-64-2
N O ECHA	100,005,721
N O WE	206-291-2
Kod ATC	N06 AA18 N06 DA01
DrugBank	APRD00690
PubChem	1935
UŚMIECHY	C1CCC2 = NC3 = CC = CC = C3C (= C2C1) N PubChem , widok 3D
InChI	InChI: widok 3D InChI = 1 / C13H14N2 / c14-13-9-5-1-3-7-11 (9) 15-12-8-4-2-6-10 (12) 13 / h1,3, 5,7H, 2,4,6,8H2, (H2,14,15) / f / h14H2
Wygląd	Solidny
Właściwości chemiczne
Brute formula	C 13 H 14 N 2 [Izomery]
Masa cząsteczkowa	198,2637 ± 0,0118 g / mol C 78,75%, H 7,12%, N 14,13%,
Właściwości fizyczne
T ° fuzja	183,5 ° C

Jednostki SI i STP, chyba że określono inaczej.

Takryna (lub tétrahydroaminacrine ) jest lek stosowany w leczeniu paliatywnym z chorobą Alzheimera .

Ale może być również stosowany w dopingu sportowym.

Takryna jest substancją czynną stosowaną wyłącznie w leku Cognex w postaci chlorowodorku takryny lub 1,2,3,4-tetrahydro-9-akrydynoaminy.

W temperaturze pokojowej chlorowodorek takryny ma postać białego proszku o gorzkim smaku . Jest rozpuszczalny w wodzie destylowanej , 0,1 M kwasie solnym , buforze octanowym ( pH 4 ), buforze fosforanowym ( pH 7,0-7,4 ), metanolu , dimetylosulfotlenku , etanolu i glikolu propylenowym .

Historyczny

W Australii w latach czterdziestych XX wieku takrynę stosowano w celu ograniczenia depresji oddechowej wywołanej przez morfinę bez modyfikowania jej działania przeciwbólowego . W 1945 roku cząsteczka takryny została po raz pierwszy zsyntetyzowana przez Alberta i Gledhilla. W 1953 roku Shaw i Bentley odkryli, że cząsteczka ma właściwości antycholinesterazowe . To właśnie te właściwości takryny doprowadziły kilka lat później do badań klinicznych u pacjentów z chorobą Alzheimera . Te próby będą kontrowersyjne.

Lek zawierający takryna został użyty po raz pierwszy w 1960 jako środek znieczulający, a następnie w 1980 do prób klinicznych. Jest dystrybuowany od 1993 roku w Stanach Zjednoczonych, a od 1994 roku we Francji .

To z powodu hepatotoksyczności lek Cognex, oparty na takrynie, został wycofany ze sprzedaży w dniu5 lutego 2004. Zastępuje go donezepil (Aricept), galantamina (Reminyl) i rywastygmina (Exelon), które nie wykazały toksyczności dla wątroby.

Przed komercjalizacją Cognex takryna była przedmiotem kontrowersji. WListopad 1986, William Koopmans Summers (en) ( psychiatra opublikował w Kalifornii) artykuł (wyjaśniający badanie kliniczne takryny i jej korzystny wpływ na 17 pacjentów z chorobą Alzheimera ) w New England Journal of Medicine . Towarzyszy mu artykuł redakcyjny podpisany przez Kennetha L. Davisa (en) , światowego autorytetu ds. Choroby Alzheimera.

W następnych dniach WK Summers otrzymało tysiące telefonów od mediów, od naukowców, ponieważ nie uzyskało jeszcze zgody Food and Drug Administration (FDA).

W następnych tygodniach odwiedził go inspektor FDA, aby ostrzec go o przeglądzie jego akt.

Przez kilka lat trwała walka między psychiatrą a FDA, z interwencją wyższych urzędników państwowych, przemysłu, wyższych sfer i mediów. FDA potępia WK Summers za nieprzestrzeganie rygorystycznych badań klinicznych i nieprzestrzeganie poufności i proporcjonalności pacjentów otrzymujących placebo w stosunku do faktycznie leczonych pacjentów.

Trzy miesiące po publikacji w Bethesda w stanie Maryland odbywa się spotkanie naukowców, przedstawicieli przemysłu farmaceutycznego i organów regulacyjnych ds . Leków w celu opracowania nowego badania klinicznego w kilku placówkach, w oczekiwaniu na zatwierdzenie lub nie przez FDA.

To właśnie to oczekiwanie doprowadziło do kilku wydarzeń w następnych latach:

chorzy starsi ludzie obserwujący na trawniku FDA, w otoczeniu policji ;
ludzie dzień i noc obozują pod drzwiami WK Summers na leczenie;
stowarzyszenia zamierzające przeprowadzić badanie pacjentów do FDA;
FDA pozywa producenta takryny;
WK Summers grozi, że się zabije przed budynkiem FDA.

Należy również zauważyć, że podczas gdy FDA i WK Summers walczyły ze sobą, takryny nie można było sprzedawać, ale pacjenci byli w stanie uzyskać leczenie, jeszcze przed zakończeniem procesu regulacyjnego, za pośrednictwem „klubu d. Kupujących”. zlokalizowane w szczególności w Kanadzie , Kostaryce i na Bahamach . WCzerwiec 1986Jeszcze zanim artykuł został opublikowany, WK Summers założył firmę nastawioną na zysk „Solo Research Inc.” , której broszura oferowała dostęp do leczenia za 12 000 USD rocznie. WK Summers twierdzi, że stworzył go, aby sfinansować swoje badania, a później przekształcił go w fundację non-profit . W 1992 roku FDA nadal nie zezwoliła na uruchomienie takryny i zwróciła się do WK Summers o napisanie listu zawierającego odwołanie, na które odmówił i przekazał pismo zawierające „wyjaśnienia”, które nigdy nie zostało opublikowane. W 1992 roku FDA nadal nie zezwoliła na wprowadzenie takryny, co doprowadziło do nowej demonstracji rodzin pacjentów przed FDA w oparciu o24 września 1992. W połowie 1993 r. Różne testy na dziesiątkach tysięcy pacjentów wykazały, że lek był stosunkowo skuteczny i nie stwarzał poważnego zagrożenia. To jest wWrzesień 1993że FDA daje zielone światło dla laboratorium Parke-Davis. Do miesiącaListopad 1996, takryna jest jedynym lekiem przeciwko chorobie Alzheimera. Następnie konkurencyjna cząsteczka zostaje dopuszczona w Stanach Zjednoczonych.

Forma i prezentacja leku

Lek takryny jest dostępny w kapsułkach o różnych dawkach : 10 mg , 20 mg , 30 mg lub 40 mg . Są to bezpieczne kapsułki typu C o rozmiarze 7,33 / 7,64 mm . Są produkowane przez laboratorium Parke-Davis i są zgodne z kodem koloru zgodnie z dawką:

dla 10 mg kapsułki są ciemnozielone i mięsiste;
dla 20 mg kapsułki są koloru niebieskiego i cielistego;
dla 30 mg kapsułki są pomarańczowo-miąższowe;
dla 40 mg kapsułki są fioletowe i mięsiste.

Farmakokinetyka

Pół wchłanianie wynosi od 10 do 37 minut, co jest zasługą lipofilowego składnika aktywnego .

Biodostępność jest zmniejszona o 30 do 40%, gdy stosowany jednocześnie z jedzeniem, niezmodyfikowany przez przyjmowanie jednej godziny przed posiłkiem lub przy środki zobojętniające kwas .

Maksymalne stężenie w osoczu utrzymuje się przez 1,5 godziny. Dawkowanie zwiększa się stopniowo.

Kapsułki mogą być przepisywane wyłącznie przez neurologa , psychiatrę , lekarza pierwszego kontaktu geriatrę lub lekarza praktykującego geriatrię, spełniającego warunki określone w artykule L.356 Kodeksu zdrowia publicznego (CSP). Pierwsza recepta wymaga formularza rozpoczęcia leczenia oprócz recepty na takrynę i dawkę ALT . Takryna jest dostarczana przez okres dwóch tygodni w ciągu 3 miesięcy leczenia, a następnie co miesiąc.

Używa

Choroba Alzheimera.
Powrót do normy po depresji oddechowej po podaniu morfiny w celach przeciwbólowych.
Powrót do normy po sedacji pooperacyjnej.
Przedłużenie zwiotczenia mięśni za pośrednictwem sukcynylocholiny.
Antagonizacja tubokuraryny .
Antagonizacja przedawkowania barbituranów (kraje skandynawskie).
Powrót do normy po „ majaczeniu ” spowodowanym środkami antycholinergicznymi .
Oprócz morfiny do leczenia nieuleczalnych stadiów bólu przewlekłego .
Leczenie późnych dyskinez.
Leczenie stwardnienia owodniowego bocznego.
AIDS .

Testy kliniczne

Badania kliniczne zgłoszone przez ...

Nauka	Rok	Kraj	Liczba pacjentów	Dawki THA	Trwanie
Summers	1986	Stany Zjednoczone	12	Pojedyncza dawka	4 miesiące
Chatellier	1990	Francja	67	T125 + L400 T125 + L400 THA lub nie	4 tygodnie 4 tygodnie 4 miesiące
Gauthier	1990	Francja	52	TM400 + L775 zatrzymanie leczenia Zatrzymanie T lub P (+ L)	10 tygodni 4 tygodnie 8 tygodni 4 tygodnie
Chętny	1991	Anglia	89	Grupa A: Stop T + L PT + PL Grupa B: do tyłu TM150 + L10800	13 tygodni 4 tygodnie 13 tygodni
Davis	1992	Stany Zjednoczone	632	P - T40 - T80 T40 - P - T80 T40 - T80 - P P P lub T40 lub T80 T (dawka optymalna)	6 tygodni 2 tygodnie 6 tygodni 6 tygodni
Farlow	1992	Stany Zjednoczone	468	1. b = P. d = T20 f = T40 2. b = P lub T20 d = T20 pi T40 f = T40 lub T80 grupa a, c, e = ta sama dawka przez 2 tygodnie	6 tygodni 6 tygodni
Knapp	1994	Stany Zjednoczone	663	a = P. b, c, d = T40 a = P b, c, d = T80 a = P b = T80 c, d = T120 a = P b = T80 c = T120 d = T160	6 tygodni 6 tygodni 6 tygodni 12 tygodni
Salomona	1996	Stany Zjednoczone	12 pacjentów z badania Knappa	T120 lub T160	21 miesięcy
Marsylia	1995	Francja	144	T40 lub T80 lub T120 lub T160	Minimum 6 miesięcy
Grenoble	1996	Francja	66	T80 lub T120 lub T160	12 miesięcy

Podpis:

T = THA; P = placebo ;
L = lecytyna ;
TXX = dawka THA podawana dziennie (mg);
TMXX = maksymalna dawka THA podawana dziennie (mg);
LXX = dawka lecytyny podawana dziennie (mg);
PT = placebo THA;
PL = lecytyna umieszczona.

Mechanizm działania

Mechanizm działania takryny pozostaje nieznany.

Efekty

W układzie cholinergicznym

Odwracalnie i niekonkurencyjnie hamuje cholinoesterazy .
Wiąże się jako agonista z receptorami muskarynowymi .
Ma niskie powinowactwo do receptorów nikotynowych .
Hamuje wychwytywanie cząsteczek acetylocholiny .
Zmniejsza uwalnianie acetylocholiny.

O systemach neurotransmisyjnych

Zmniejsza działanie kwasu glutaminowego .
Blokuje dostęp wapnia .
Częściowo hamuje endogenne monoaminy .
Zmniejsza lizę neuronów.

Na kanałach sodopotasowych

Tacrine blokuje kanały sodowe i potasowe .

Akcja

Wykazano, że pacjenci z chorobą Alzheimera mają niedobór cholinergiczny . Oznacza to, że zmniejsza się aktywność acetylazy i acetylocholinoesterazy . Jednak acetylocholinoesteraza jest enzymem, który zapewnia syntezę acetylocholiny z choliny i acetylo-Co-A w zakończeniach aksonów . Występuje zatem deficyt neuroprzekaźników . Takryna jest odwracalnym i niekonkurencyjnym inhibitorem cholinoesterazy. Zapobiegając działaniu acetylocholinoesterazy, która wiąże się z receptorami muskarynowymi, takryna pozwala acetylocholinie pozostać dłużej w zakończeniach aksonów, a tym samym działać na miejsca postsynaptyczne . Stymulacja postsynaptyczna skutkuje przywróceniem przewodnictwa nerwowego, poprawiając tym samym zdolności poznawcze pacjenta. Jednak stymulacja presynaptyczna skutkuje mniejszym uwalnianiem acetylocholiny, ale ponieważ takryna działa we współpracy z acetylocholiną (wiąże się z allosterycznym miejscem receptorów), zmniejsza to straty acetylocholiny i daje lepsze efekty w obecności takryny.

Wapń odgrywa również rolę w zwyrodnieniu neuronów i śmierci. Lub takryna hamuje część receptora jonoforowego NMDA (kwas N- metylo- D- asparaginowy) odpowiadający wymiennikowi Na + / Ca 2+ . Receptor fencyklidyny (PCP) jest również antagonizowany przez takrynę. Warunki te powodują zmniejszenie stężenia wolnego wapnia w neuronach, co opóźnia śmierć neuronów.

Dystrybucja

Po podaniu i wchłonięciu takryna szybko przenika przez barierę krew-mózg i przenika głównie do kory mózgowej , układu limbicznego , wzgórza i prążkowia .

Metabolizm

Intensywny metabolizm wątrobowy z udziałem szlaku cytochromu P-450 (lub izoenzymu P-450 1A2). Są to głównie hydroksylacje . Takryna tworzy głównie metabolit zwany 1-hydroksytakryną lub welnakryną, który jest obecny w około 5,5% podanej dawki. Tworzy również 2-hydroksytakrynę w ilościowej ilości w dawce i 4-hydroksytakrynę w mniejszych ilościach.

Wpływ na organizm

Efekty terapeutyczne

Tacrine jest wskazana w leczeniu łagodnej do umiarkowanej choroby Alzheimera. Wyniki są oceniane według trzech kryteriów: podskali poznawczej skali oceny choroby Alzheimera (ADAs-Cog), globalnego klinicznego wrażenia zmiany ocenianego przez klinicystę (CIBI) oraz jakości życia czerpanego z aktywności pacjenta.

Toksykologia

Przeciwwskazania

Ciąża i karmienie piersią
Czynna choroba wątroby i następstwa choroby wątroby
Wrzody trawienne nieleczone są skalowalne
Nadwrażliwość na cholinomimetyki i związki chemiczne pochodne akrydyny
Żółtaczka ze stężeniem bilirubiny we krwi większym niż 30 mg / l (51 µmol / l ) podczas pierwszego leczenia takryną
Utrzymujący się wzrost transaminazemii większy niż 3M po zmniejszeniu dawki takryny lub po przerwaniu leczenia i próbie ponownego wprowadzenia produktu
Historia padaczki
Historia wrzodów żołądkowo-jelitowych
Historia wirusowego lub polekowego zapalenia wątroby
Historia astmy
Patologia z jelit perystaltyki
Dysfunkcja zwieracza
Ryzyko pogorszenia zaburzeń rytmu serca na skutek efektów wagotonicznych

Nie wskazano

Formy początkowe, ani ciężkie formy AD
Inne demencje
Łagodne upośledzenie pamięci
Zaburzenia neuropsychologiczne AIDS

Interakcje lekowe

Konieczne jest zwrócenie uwagi na interakcje, jakie takryna może mieć z innymi lekami, innymi obecnie stosowanymi terapiami:

Teofilina jest lekiem rozszerzającym oskrzela. W połączeniu z takryną powoduje nasilenie działań niepożądanych, takich jak nudności, wymioty i tachykardia ;
cymetydyna jest anty-wrzód zmniejszania wydzielania soku żołądkowego. Jednym z jego skutków ubocznych jest rozstrój żołądkowo-jelitowy, podobnie jak takryna. Jeśli te leki są przyjmowane razem, efekty te są dodawane (nudności, biegunka, wymioty);
betanechol jest agonistą cholinergicznym. Należy unikać stosowania tego leku i takryny, ponieważ może to prowadzić do dodatkowych działań niepożądanych.

Konieczna jest ponowna ocena lub nawet wycofanie dawek, które mają być podane, w przypadku gdy leki te są przyjmowane w tym samym czasie co takryna.

Skutki uboczne i niepożądane

Takryna jest mutagenna i hepatotoksyczna . Dlatego konieczne jest monitorowanie występowania uszkodzenia wątroby u osoby po tym leczeniu . Te efekty hepatocytów zależą od indywidualnej wrażliwości pacjentów, podanej dawki i czasu leczenia. Hepatotoksyczność polega na niszczeniu komórek wątroby i charakteryzuje się zwiększeniem aktywności aminotransferaz .

U ponad 50% pacjentów zaobserwowano działania niepożądane: podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy u 40% do 50% pacjentów, zawroty głowy, niestrawność , bóle brzucha, biegunkę, nudności, wymioty, anoreksję, bóle mięśni w 10% do 15% przypadków , aw mniej niż 10% przypadków astenia , ataksja , zaburzenia snu, objawy skórne , ból głowy , ból w klatce piersiowej, splątanie, pobudzenie i depresja.

Przedawkować

W przypadku przedawkowania nasilają się działania niepożądane i uboczne. Mogą wystąpić nasilone nudności, wymioty, biegunka, wydzieliny (łzy, ślina, pot), pojawienie się narastającego osłabienia mięśni, które może doprowadzić do paraliżu mięśni, śmiertelnego z powodu uszkodzenia dróg oddechowych. Antidotum w przypadku przedawkowania to atropinowe leki przeciwcholinergiczne . Zalecana dawka początkowa atropiny to 0,4 do 1 mg , którą w razie potrzeby należy powtórzyć. To jest dożylnie .

Uwagi i odniesienia

obliczona masa cząsteczkowa od „ atomowych jednostek masy elementów 2007 ” na www.chem.qmul.ac.uk .
(w) Smith F, Talwalker S Gracon S i Srirama M, „ Zastosowanie technik analizy przeżycia w ocenie efektu długotrwałego leczenia takryną (Cognex) to umieszczenie w domu opieki i śmiertelność u pacjentów z chorobą Alzheimera ”, „ J Biopharm. Stat. , 1996, 6: 395-409.
Artykuł L.356 , na legifrance.gouv.fr .

Zobacz też

Bibliografia

John Maurice "La Saga de la Tacrine" La Recherche , n o 303
Florencja Paillard "Walka farmaceutyczna" La Recherche , N O 303
(w) Bagne, CA; Pomara, N .; Crook, T. and Gershon, S., Alzheimer's disease: Strategies for treatment and Research . In Treatment Development Strategies for Alzheimer's disease , red. Crook, T.; Bartus R .; Ferris S. i Gershon S., rozdz. 26 , s. 585-638 , 1986
RT Bartus, RL Dean, SK Fisher, Cholinergiczne leczenie zaburzeń pamięci związanych z wiekiem: martwy czy ledwo dojrzewający? . W strategii rozwoju leczenia choroby Alzheimera , rozdział 17, 1986, str. 421–450
K. Bouras, Zaburzenia wątroby i jatrogenne leków neurologicznych: przykład trzech rodzin leków, praca doktorska z farmacji, Wydział Farmacji, Uniwersytet Henri-Poincaré - Nancy-I, 1996.
I. Bourdier, Aktualne metody leczenia choroby Alzheimera , praca doktorska z farmacji, Wydział Farmacji, Uniwersytet Paris-XI, 1993.
G. Chatellier, L. Lacomblez i wsp., Tacrine (tetrahydroaminoacridine; THA) and Lecithin in Senile Dementia of the Alzheimer Type: a Multicentre Trial , Br. Med. J. , N O 300, 1990, p. 495–499 .
B. Cordell, Formacja beta-amyloidu jako potencjalny cel Therapeutoc choroby Alzheimera , Annual Review w Farmakologii i Toksykologii , n o 34, 1994 s. 69–89
NR Culter, AJ Sedman i wsp., Steady-state farmakokinetics of takrine in patient with Alzheimer's disease , Psychopharmacology Bulletin , vol. 26 N O 2, 1990, str. 231-234
A. Dhanani, Miejsce takryny (Cognex) w leczeniu choroby Alzheimera: ocena w ciągu dwunastu miesięcy recepty i wydania w Szpitalu Uniwersyteckim w Grenoble , praca doktorska z farmacji, Wydział Farmaceutyczny Uniwersytetu Grenoble-I,Styczeń 1996.
F. Dietsh, Aktualne leczenie choroby Alzheimera i perspektywy na przyszłość , praca doktorska z farmacji, Wydział Farmacji, Uniwersytet Henri-Poincaré - Nancy-I,Kwiecień 1997.
SA Eagger, R. Levy, BJ Sahakian, Tacrine in Alzheimer's Disease , The Lancet , vol. 337 n O 8748, 1991 str. 989–992 .
S. Erlinger, The hepatic tolerance of tacrine , La Lettre du Pharmacologue , vol. 8, dodatek N O 6,Czerwiec 1994, s. 26–28
M. Farlow, SI Gracon i in., A Controlled Trial of Tacrine in Alzheimer's disease , JAMA , vol. 268 n O 18, 1992 , str. 2523–2529
M. Farlow, Leczenie choroby Alzheimera: obiecujące wyniki z Tacrine , JAMA , vol. 18, n o 258, 1993, s. 85–88 .
LJ Fitten, JF. Flood, CF Baxter et al., Long Term Oral Administration of Memory-Enhancing Doses of Tacrine in Mice: A Study of Potential Toxicity and Side Effects , Journal of Gerontology , vol. 42, n o 6, 1987, str. 681–685
F. Forette, Historia rozwoju takryny , La lettre du Pharmacologue , vol. 8, dodatek N O 6,Czerwiec 1995.
DR Forsyth, GK Wilcock, RA Morgan, CA Truman, JM Ford i CJC Roberts, Farmakokinetyka takryny chlorowodorku w chorobie Alzheimera , Clin. Pharmacol. Ter. , N O 46,Grudzień 1989, s. 634–641 .
S. Gauthier, R. Bouchard, A. Lamontagne i wsp., Leczenie skojarzone tetrahydroaminoakrydyną i lecytyną u pacjentów z chorobą Alzheimera w stadium pośrednim , N. Eng. J. Med. N O 322, 1990, s. 1272-1276 .
JH Growdon, Leczenie choroby Alzheimera?, New England Journal of Medicine ,Październik 1992, s. 1306–1308 .
P. Hartvig, P. Asmark, SM Aqualarius i wsp., Farmakokinetyka kliniczna beta-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny dożylnej i doustnej, takryna ,Wrzesień 1989
L. Jullian, La Tacrine: korektor deficytów pamięci , praca doktorska z farmacji, Wydział Farmaceutyczny Uniwersytetu w Marsylii,Czerwiec 1995.
H. Kerdoncuff, Zainteresowania takryną w chorobie Alzheimera , praca doktorska z farmacji, Wydział Farmacji, Uniwersytet Rennes-I,Maj 1996.
MJ Knapp i in., 30-tygodniowe randomizowane, kontrolowane badanie dużej dawki takryny u pacjentów z chorobą Alzheimera , JAMA , vol.271, n O 13,Kwiecień 1994, s. 985–991
Y. Lamour, MH. Bassaut, P. Dutar, Farmakologia eksperymentalna i kliniczna takryny , La lettre du Pharmacologue , vol. 8, dodatek N O 6,Czerwiec 1994, s. 10–14
C. Machou, Tacrine (Cognex): pierwsze objawowe leczenie choroby Alzheimera w jej łagodnych do umiarkowanych postaciach. Doświadczenie w pomocy publicznej w Marsylii , praca doktorska z farmacji na Wydziale Farmacji Uniwersytetu Marseille-II,Październik 1995.
C. Manson, choroba Alzheimera i jej leczenie cholinergiczne; la tacrine , praca doktorska z farmacji, Wydział Farmacji, Uniwersytet w Caen, 1995.
Ministerstwo Polityki Społecznej, Zdrowia i miasta, Procedura przepisywania dozujący, zarządzanie i monitorowanie właściwego stosowania oraz niekorzystnymi skutkami Cognex (takryna) z laboratorium Parke-Davis , Circular DGS / DH / DSS n o 68 działów Dyrekcji zdrowia i spraw społecznych,Wrzesień 1994.
Parke-Davis Laboratory, Choroba Alzheimera: od badań podstawowych po terapię , nowości w dziedzinie medycyny, wydanie specjalne,Styczeń 1995, s. 1–22
H. Petit, F. Pasquier, Critical study of takrine trial , La Lettre du Pharmacologue , vol. 8, dodatek N O 6,Czerwiec 1994, s. 21–25
H. Petit, F. Pasquier, Miejsce takryny w leczeniu choroby Alzheimera , La revue du Praticien , Médecine Générale, t. 8 , N O 2732 listopada 1994, s. 19-22
F. Riffault, choroba Alzheimera - Aspekty kliniczne i terapeutyczne - Miejsce takryny , praca doktorska z farmacji, Wydział Farmacji, Uniwersytet Clermont-Ferrand-I,Styczeń 1996.
MD Small, Leczenie choroby Alzheimera za pomocą takryny , JAMA , vol. 8, N O 25814 lutego 1993, s. 75–76
PR Solomon, MJ Knapp i wsp., Oral tetrahydroaminoacidrine in long-term treatment of starczej demencji typu Alzheimer's , New England Journal of Medicine , vol. 315, 1986, s. 1241-1245
PB Watkins, HJ Zimmerman i wsp., Hepatotoxicity Effects of Tacrine Administration in Patients with Alzheimer's Disease , JAMA , vol. 271 n O 13, 1994 , str. 992–998 .