Amyline

Amyline
Przykładowe zdjęcie artykułu Amyline
Główne cechy
Zatwierdzona nazwa wysepkowy polipeptyd amyloidowy
Synonimy IAPP
Funkcjonować receptor hormonu
Homo Sapiens
Umiejscowienie 12 ' 21.3521.38
Wejdź 3375
HUGO 5329
OMIM 147940
UniProt P10997
RefSeq ( mRNA ) NM_000415 , NM_001329201
RefSeq ( białko ) NP_000406 , NP_001316130
Razem ENSG00000121351

Amylina lub IAPP (polipeptyd amyloidu wysepkowego) jest hormonem peptydowym o długości 37 aminokwasów. Jest ona współwydzielana z insuliną przez komórki β trzustki w stosunku około 100 insuliny do amyliny). Amylin odgrywa rolę w regulacji poziomu cukru we krwi , spowalniając opróżnianie żołądka i promując uczucie sytości, zapobiegając w ten sposób poposiłkowym skokom poziomu cukru we krwi.

IAPP jest przetwarzany z sekwencji kodującej 89 reszt. Proamylin (proIAPP) wytwarzana jest w trzustkowych beta komórek ( p komórek ), jak 67-aminokwasowy peptyd z pro-7404 daltonów i ulega modyfikacji potranslacyjnych , w tym rozszczepienia proteazy do produkowania amyliny.

Rozporządzenie

Ponieważ amyina i insulina są wytwarzane przez komórki β trzustki, upośledzenie funkcji komórek β (z powodu lipotoksyczności i glukotoksyczności) będzie miało wpływ zarówno na produkcję, jak i uwalnianie insuliny i IAPP.

Funkcje

Amylina odgrywa rolę w endokrynologicznej funkcji trzustki i przyczynia się do kontroli glikemii. Peptyd jest wydzielany z wysp trzustkowych do krwiobiegu i jest eliminowany przez peptydazy w nerkach. Nie znajduje się w moczu.

Dobrze scharakteryzowano funkcję metaboliczną amyliny jako inhibitora pojawiania się składników odżywczych (zwłaszcza glukozy) w osoczu. W ten sposób działa jako synergistyczny partner insuliny , z którą jest wydzielany z komórek beta trzustki w odpowiedzi na posiłki. Ogólnym efektem jest spowolnienie tempa pojawiania się glukozy we krwi po posiłku; osiąga się to poprzez skoordynowane spowolnienie opróżniania żołądka, zahamowanie wydzielania przewodu pokarmowego [kwas żołądkowy, enzymy trzustkowe i wyrzut żółci], a co za tym idzie zmniejszenie spożycia pokarmu. Pojawienie się nowej glukozy we krwi zmniejsza się poprzez hamowanie wydzielania glukoneogennego hormonu glukagonu . Działania te, które są wykonywane głównie za pośrednictwem wrażliwej na glukozę części pnia mózgu, czyli strefy posttrema , można odwrócić podczas hipoglikemii. Razem zmniejszają całkowite zapotrzebowanie na insulinę.

Amylina działa również w metabolizmie kości, wraz z peptydami związanymi z kalcytoniną i peptydem związanym z genem kalcytoniny .

Struktura

Ludzka postać IAPP ma sekwencję aminokwasową KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY, z mostkiem dwusiarczkowym między resztami cysteiny 2 i 7. Amidowany koniec C i mostek dwusiarczkowy są niezbędne dla pełnej aktywności biologicznej amyliny. IAPP jest zdolny do tworzenia włókienek amyloidu in vitro . Podczas tworzenia włókienek struktury przedibrylarne są niezwykle toksyczne dla kultur komórek beta i wysp trzustkowych. Wydaje się, że kolejne struktury włókien amyloidowych mają również działanie cytotoksyczne na hodowle komórkowe. Badania wykazały, że fibryle są produktem końcowym i niekoniecznie ogólnie najbardziej toksyczną formą białka / peptydów amyloidu. Peptyd niefibrylujący (odcinki od 1 do 19 ludzkiej amyliny) jest tak samo toksyczny jak cały peptyd, w przeciwieństwie do tego samego segmentu amyliny u szczurów. Spektroskopia NMR w ciele stałym wykazała również, że segmenty 20-29 błon fragmentów ludzkiej amyliny. Szczury i myszy mają sześć podstawień (z których trzy są substytucjami proliny w pozycjach 25, 28 i 29), co do których uważa się, że zapobiegają tworzeniu się włókienek amyloidu, ale z niekompletnym efektem, na co wskazuje ich skłonność do tworzenia włókienek amyloidu in vitro . Szczurza amylina nie jest toksyczna dla komórek beta w przypadku nadekspresji u transgenicznych gryzoni.

Historia

IAPP został niezależnie zidentyfikowany przez dwie grupy jako główny składnik złogów amyloidu związanych z cukrzycą w 1987 roku.

Znaczenie kliniczne

ProIAPP jest powiązany z cukrzycą typu 2 i utratą komórek β wysp trzustkowych. Tworzenie amyloidu w wysepkach, zapoczątkowane przez agregację proIAPP, może przyczyniać się do tej postępującej utraty komórek β wysepek. Uważa się, że proIAPP tworzy pierwsze granulki, które umożliwiają IAPP agregację i tworzenie amyloidu, co może prowadzić do apoptozy komórek β.

IAPP jest wydzielany wspólnie z insuliną. Insulinooporność w cukrzycy typu 2 powoduje większe zapotrzebowanie na insulinę, co skutkuje wydzielaniem proinsuliny. ProIAPP jest jednak wydzielany jednocześnie, enzymy, które przekształcają te cząsteczki prekursorów odpowiednio w insulinę i IAPP, nie są w stanie nadążyć za wysokim poziomem wydzielania, co ostatecznie prowadzi do gromadzenia się proIAPP.

W szczególności zmienione przetwarzanie proIAPP, które zachodzi w N-końcowym miejscu cięcia, jest kluczowym czynnikiem w inicjacji amyloidu. Modyfikacja potranslacyjna proIAPP zachodzi zarówno na końcu karboksylowym, jak i końcu aminowym, jednakże obróbka końca aminowego zachodzi później w szlaku wydzielania . Może to być jeden z powodów, dla których jest ona bardziej narażona na upośledzone leczenie w warunkach, w których istnieje duże zapotrzebowanie na wydzielinę. Zatem warunki cukrzycy typu 2 - podwyższone stężenia glukozy i zwiększone zapotrzebowanie na insulinę oraz wydzielanie IAPP - mogą prowadzić do upośledzenia N-końcowego przetwarzania proIAPP. Nietraktowany proIAPP może następnie służyć jako jądro, w którym IAPP może gromadzić się i tworzyć amyloid.

Tworzenie amyloidu może być głównym mediatorem apoptozy lub zaprogramowanej śmierci komórki w komórkach β wysepek. Początkowo proIAPP agreguje w pęcherzykach wydzielniczych wewnątrz komórki. ProIAPP działa jak nasiono, zbierając dojrzały IAPP w pęcherzykach, tworząc wewnątrzkomórkowy amyloid. Kiedy pęcherzyki są uwalniane, amyloid rośnie, ponieważ zbiera jeszcze więcej IAPP poza komórką. Ogólny efekt to kaskada apoptozy zapoczątkowana napływem jonów do komórek β.

Podsumowując, zmieniona obróbka końca N proIAPP jest ważnym czynnikiem inicjującym tworzenie amyloidu i śmierć komórek β. Te złogi amyloidu są patologicznymi cechami trzustki w cukrzycy typu 2. Jednak nadal nie jest jasne, czy tworzenie się amyloidu jest związane z cukrzycą typu 2. Czy jest to po prostu konsekwencja. Niemniej jednak jest jasne, że tworzenie się amyloidu ogranicza pracę komórek beta u pacjentów z cukrzycą typu 2. Sugeruje to, że naprawa leczenia proIAPP może pomóc w zapobieganiu śmierci komórek β, dając w ten sposób nadzieję jako potencjalne podejście terapeutyczne w cukrzycy typu 2.

Złogi amyloidowe pochodzące z wysepkowego polipeptydu amyloidowego (IAPP lub amylina) są powszechnie spotykane w wysepkach trzustkowych pacjentów z cukrzycą typu 2 lub z rakiem insulinoma . Chociaż związek amyliny z rozwojem cukrzycy typu 2 jest znany od jakiegoś czasu, jej bezpośrednia rola jako przyczyny była trudniejsza do ustalenia. Ostatnie odkrycia sugerują, że amylina, podobnie jak powiązanej beta-amyloidu (Abeta) związanego z chorobą Alzheimera , mogą wywołać apoptotyczną śmierć komórek w insulinę produkujących komórki beta , efekt, który może być rozwojowo istotne. Cukrzycą typu 2.

Wreszcie badanie proteomiczne z 2010 roku wykazało, że ludzka amylina ma wspólne cele toksyczności z beta-amyloidem , co dowodzi, że cukrzyca typu 2 i choroba Alzheimera mają wspólne mechanizmy toksyczności.

Odbiorcy

Wydaje się, że istnieją co najmniej trzy różne kompleksy receptorów, z którymi amylina wiąże się z silnym powinowactwem. Te trzy kompleksy zasadniczo zawierają receptor kalcytoniny oraz jedno z trzech białek modyfikujących aktywność receptora, RAMP1, RAMP2 lub RAMP3.

Powiązane artykuły

Uwagi i odniesienia

  1. „  Wprowadź gen: polipeptyd amyloidu wysepek IAPP  ”
  2. „  Przetwarzanie syntetycznego pro-wysepkowego polipeptydu amyloidu (proIAPP)„ amyliny ”przez rekombinowane enzymy konwertazy prohormonów, PC2 i PC3, in vitro  ”, Eur. J. Biochem. , vol.  267 n O  16sierpień 2000, s.  4998–5004 ( PMID  10931181 , DOI  10.1046 / j.1432-1327.2000.01548.x )
  3. Defronzo RA, „  Banting Lecture. Od triumwiratu do złowrogiego oktetu: nowy paradygmat w leczeniu cukrzycy typu 2  ”, CUKRZYCA , t.  58, n o  4,2009, s.  773–795 ( PMID  19336687 , PMCID  2661582 , DOI  10.2337 / db09-9028 , czytaj online )
  4. „  Molecular physiology of amylin  ”, J. Cell. Biochem. , vol.  55 Suppl,1994, s.  19–28 ( PMID  7929615 , DOI  10.1002 / jcb.240550004 )
  5. „  Zastąpienie amyliny pramlintydem jako uzupełnienie insulinoterapii poprawia długoterminową kontrolę glikemii i masy ciała w cukrzycy typu 1: roczne, randomizowane badanie kontrolowane  ”, Diabet Med , vol.  21 N O  112004, s.  1204-12 ( PMID  15498087 , DOI  10.1111 / j.1464-5491.2004.01319.x )
  6. „  Molekularna i funkcjonalna charakterystyka amyliny, peptydu związanego z cukrzycą typu 2  ”, Proc. Natl. Natl. Acad. Sci. Stany Zjednoczone , vol.  86 N O  24,Grudzień 1989, s.  9662–6 ( PMID  2690069 , PMCID  298561 , DOI  10.1073 / pnas.86.24.9662 , Bibcode  1989PNAS ... 86.9662R )
  7. „  Tworzenie włókien amyloidowych i rozrywanie błony są oddzielnymi procesami zlokalizowanymi w dwóch odrębnych regionach IAPP, peptydu związanego z cukrzycą typu 2  ”, J. Am. Chem. Soc. , vol.  130 n O  20,Maj 2008, s.  6424–9 ( PMID  18444645 , PMCID  4163023 , DOI  10.1021 / ja710484d )
  8. „  Pojedyncza mutacja w nieamyloidogennym regionie wysepkowego polipeptydu amyloidu znacznie zmniejsza toksyczność  ”, Biochemistry , tom.  47 N O  48,grudzień 2008, s.  12680–8 ( PMID  18989933 , PMCID  2645932 , DOI  10.1021 / bi801427c )
  9. „  Struktury szczurzego i ludzkiego polipeptydu amyloidowego IAPP (1-19) w micelach metodą spektroskopii NMR  ”, Biochemistry , tom.  47 N O  48,grudzień 2008, s.  12689–97 ( PMID  18989932 , PMCID  2953382 , DOI  10.1021 / bi8014357 )
  10. „  Fragmentation Membrane by an Amyloidogenic Fragment of Human Islet Amyloid Polipeptide Detected by Solid-State NMR Spectroscopy of Membrane Nanotubes  ”, Biochim. Biophys. Acta , tom.  1768 N O  9,wrzesień 2007, s.  2026–9 ( PMID  17662957 , PMCID  2042489 , DOI  10.1016 / j.bbamem.2007.07.001 )
  11. Palmieri, Leonardo C; Melo-Ferreira Bruno; Braga, Karolina A; Fontes, Giselle N; Mattos, Luana J; Lima, Luis Mauricio, „  Stepwise oligomerization of mysich amylin and assembly of amyloid fibrils  ”, Biophys Chem , vol.  181,2013, s.  135-144 ( PMID  23974296 , DOI  10.1016 / j.bpc.2013.07.013 )
  12. Erthal, Luiza C; Marques, Adriana F; Almeida, Fábio C; Melo, Gustavo L; Carvalho, Camila M; Palmieri Leonardo C; Cabral, Kátia M; Fontes, Giselle N; Lima, Luis Mauricio, „  Regulacja składania i agregacji amyloidu mysiej amyliny przez cynk  ”, Biophys. Chem. , vol.  218,2016, s.  58–70 ( PMID  27693831 , DOI  10.1016 / j.bpc.2016.09.008 )
  13. „  Oczyszczanie i charakterystyka peptydu z trzustki bogatej w amyloid u pacjentów z cukrzycą typu 2  ”, Proc Natl Acad Sci USA , vol.  84 N O  23,1987, s.  8628–32 ( PMID  3317417 , PMCID  299599 , DOI  10.1073 / pnas.84.23.8628 , Bibcode  1987PNAS ... 84.8628C )
  14. „  Włókna amyloidowe w ludzkim insulinomie i wysepkach Langerhansa kota z cukrzycą pochodzą z białka podobnego do neuropeptydu, również obecnego w normalnych komórkach wysepek  ”, Proc Natl Acad Sci USA , tom.  84 N O  111987, s.  3881–3885 ( PMID  3035556 , PMCID  304980 , DOI  10.1073 / pnas.84.11.3881 , Bibcode  1987PNAS ... 84.3881W )
  15. „  Nieprawidłowe przetwarzanie ludzkiego polipeptydu prowysepkowego amyloidu skutkuje zwiększeniem tworzenia się amyloidu  ”, Diabetes , vol.  54, n o  7,Lipiec 2005, s.  2117–25 ( PMID  15983213 , DOI  10.2337 / cukrzyca 54.7.2117 )
  16. „  Upośledzona obróbka końca NH2 ludzkiego prowysepkowego polipeptydu amyloidu przez konwertazę prohormonu PC2 prowadzi do tworzenia amyloidu i śmierci komórki  ”, Diabetes , vol.  55 N O  8,sierpień 2006, s.  2192–201 ( PMID  16873681 , DOI  10.2337 / db05-1566 )
  17. „  Rola karboksypeptydazy E w przetwarzaniu polipeptydu pro-wysepkowego amyloidu w komórkach {beta}  ”, Endocrinology , vol.  146 n O  4,Kwiecień 2005, s.  1808–17 ( PMID  15618358 , DOI  10.1210 / en.2004-1175 )
  18. „  Wewnątrzkomórkowe złogi podobne do amyloidu zawierają nieprzetworzony polipeptyd pro-wysepkowy amyloidu (proIAPP) w komórkach beta myszy transgenicznych z nadekspresją genu ludzkiego IAPP i przeszczepionych ludzkich wysepek  ”, Diabetologia , t.  49, n o  6,czerwiec 2006, s.  1237–46 ( PMID  16570161 , DOI  10.1007 / s00125-006-0206-7 )
  19. Hayden MR, „  Amyloid wysepkowy, zespół metaboliczny i naturalna postępująca historia cukrzycy typu 2  ”, JOP , tom.  3, n O  5,Wrzesień 2002, s.  126–38 ( PMID  12221327 )
  20. „  Toksyczność amyliny związana z komórkami wysp trzustkowych związana z cukrzycą typu 2  ”, Nature , vol.  368 n O  6473,Kwiecień 1994, s.  756–60 ( PMID  8152488 , DOI  10.1038 / 368756a0 , Bibcode  1994Natur.368..756L )
  21. „  Abeta i ludzka amylina mają wspólny szlak toksyczności poprzez dysfunkcję mitochondriów  ”, Proteomics , vol.  10 N O  8,kwiecień 2010, s.  1621–33 ( PMID  20186753 , DOI  10.1002 / pmic.200900651 )
  22. „  Receptory amyliny: skład molekularny i farmakologia  ”, Biochem. Soc. Trans. , vol.  32, n o  P 5,listopad 2004, s.  865–7 ( PMID  15494035 , DOI  10.1042 / BST0320865 )