Amyline

Amyline
Gówne cechy
Zatwierdzona nazwa	wysepkowy polipeptyd amyloidowy
Synonimy	IAPP
Funkcjonowa	receptor hormonu
Homo Sapiens
Umiejscowienie	12 ' 21.3521.38
Wejd	3375
HUGO	5329
OMIM	147940
UniProt	P10997
RefSeq ( mRNA )	NM_000415 , NM_001329201
RefSeq ( biako )	NP_000406 , NP_001316130
Razem	ENSG00000121351

Amylina lub IAPP (polipeptyd amyloidu wysepkowego) jest hormonem peptydowym o dugoci 37 aminokwasów. Jest ona wspówydzielana z insulin przez komórki trzustki w stosunku okoo 100 insuliny do amyliny). Amylin odgrywa rol w regulacji poziomu cukru we krwi , spowalniajc oprónianie odka i promujc uczucie sytoci, zapobiegajc w ten sposób poposikowym skokom poziomu cukru we krwi.

IAPP jest przetwarzany z sekwencji kodujcej 89 reszt. Proamylin (proIAPP) wytwarzana jest w trzustkowych beta komórek ( p komórek ), jak 67-aminokwasowy peptyd z pro-7404 daltonów i ulega modyfikacji potranslacyjnych , w tym rozszczepienia proteazy do produkowania amyliny.

Rozporzdzenie

Poniewa amyina i insulina s wytwarzane przez komórki trzustki, upoledzenie funkcji komórek (z powodu lipotoksycznoci i glukotoksycznoci) bdzie miao wpyw zarówno na produkcj, jak i uwalnianie insuliny i IAPP.

Funkcje

Amylina odgrywa rol w endokrynologicznej funkcji trzustki i przyczynia si do kontroli glikemii. Peptyd jest wydzielany z wysp trzustkowych do krwiobiegu i jest eliminowany przez peptydazy w nerkach. Nie znajduje si w moczu.

Dobrze scharakteryzowano funkcj metaboliczn amyliny jako inhibitora pojawiania si skadników odywczych (zwaszcza glukozy) w osoczu. W ten sposób dziaa jako synergistyczny partner insuliny , z któr jest wydzielany z komórek beta trzustki w odpowiedzi na posiki. Ogólnym efektem jest spowolnienie tempa pojawiania si glukozy we krwi po posiku; osiga si to poprzez skoordynowane spowolnienie opróniania odka, zahamowanie wydzielania przewodu pokarmowego [kwas odkowy, enzymy trzustkowe i wyrzut óci], a co za tym idzie zmniejszenie spoycia pokarmu. Pojawienie si nowej glukozy we krwi zmniejsza si poprzez hamowanie wydzielania glukoneogennego hormonu glukagonu . Dziaania te, które s wykonywane gównie za porednictwem wraliwej na glukoz czci pnia mózgu, czyli strefy posttrema , mona odwróci podczas hipoglikemii. Razem zmniejszaj cakowite zapotrzebowanie na insulin.

Amylina dziaa równie w metabolizmie koci, wraz z peptydami zwizanymi z kalcytonin i peptydem zwizanym z genem kalcytoniny .

Struktura

Ludzka posta IAPP ma sekwencj aminokwasow KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY, z mostkiem dwusiarczkowym midzy resztami cysteiny 2 i 7. Amidowany koniec C i mostek dwusiarczkowy s niezbdne dla penej aktywnoci biologicznej amyliny. IAPP jest zdolny do tworzenia wókienek amyloidu in vitro . Podczas tworzenia wókienek struktury przedibrylarne s niezwykle toksyczne dla kultur komórek beta i wysp trzustkowych. Wydaje si, e kolejne struktury wókien amyloidowych maj równie dziaanie cytotoksyczne na hodowle komórkowe. Badania wykazay, e fibryle s produktem kocowym i niekoniecznie ogólnie najbardziej toksyczn form biaka / peptydów amyloidu. Peptyd niefibrylujcy (odcinki od 1 do 19 ludzkiej amyliny) jest tak samo toksyczny jak cay peptyd, w przeciwiestwie do tego samego segmentu amyliny u szczurów. Spektroskopia NMR w ciele staym wykazaa równie, e segmenty 20-29 bon fragmentów ludzkiej amyliny. Szczury i myszy maj sze podstawie (z których trzy s substytucjami proliny w pozycjach 25, 28 i 29), co do których uwaa si, e zapobiegaj tworzeniu si wókienek amyloidu, ale z niekompletnym efektem, na co wskazuje ich skonno do tworzenia wókienek amyloidu in vitro . Szczurza amylina nie jest toksyczna dla komórek beta w przypadku nadekspresji u transgenicznych gryzoni.

Historia

IAPP zosta niezalenie zidentyfikowany przez dwie grupy jako gówny skadnik zogów amyloidu zwizanych z cukrzyc w 1987 roku.

Znaczenie kliniczne

ProIAPP jest powizany z cukrzyc typu 2 i utrat komórek wysp trzustkowych. Tworzenie amyloidu w wysepkach, zapocztkowane przez agregacj proIAPP, moe przyczynia si do tej postpujcej utraty komórek wysepek. Uwaa si, e proIAPP tworzy pierwsze granulki, które umoliwiaj IAPP agregacj i tworzenie amyloidu, co moe prowadzi do apoptozy komórek .

IAPP jest wydzielany wspólnie z insulin. Insulinooporno w cukrzycy typu 2 powoduje wiksze zapotrzebowanie na insulin, co skutkuje wydzielaniem proinsuliny. ProIAPP jest jednak wydzielany jednoczenie, enzymy, które przeksztacaj te czsteczki prekursorów odpowiednio w insulin i IAPP, nie s w stanie nady za wysokim poziomem wydzielania, co ostatecznie prowadzi do gromadzenia si proIAPP.

W szczególnoci zmienione przetwarzanie proIAPP, które zachodzi w N-kocowym miejscu cicia, jest kluczowym czynnikiem w inicjacji amyloidu. Modyfikacja potranslacyjna proIAPP zachodzi zarówno na kocu karboksylowym, jak i kocu aminowym, jednake obróbka koca aminowego zachodzi póniej w szlaku wydzielania . Moe to by jeden z powodów, dla których jest ona bardziej naraona na upoledzone leczenie w warunkach, w których istnieje due zapotrzebowanie na wydzielin. Zatem warunki cukrzycy typu 2 - podwyszone stenia glukozy i zwikszone zapotrzebowanie na insulin oraz wydzielanie IAPP - mog prowadzi do upoledzenia N-kocowego przetwarzania proIAPP. Nietraktowany proIAPP moe nastpnie suy jako jdro, w którym IAPP moe gromadzi si i tworzy amyloid.

Tworzenie amyloidu moe by gównym mediatorem apoptozy lub zaprogramowanej mierci komórki w komórkach wysepek. Pocztkowo proIAPP agreguje w pcherzykach wydzielniczych wewntrz komórki. ProIAPP dziaa jak nasiono, zbierajc dojrzay IAPP w pcherzykach, tworzc wewntrzkomórkowy amyloid. Kiedy pcherzyki s uwalniane, amyloid ronie, poniewa zbiera jeszcze wicej IAPP poza komórk. Ogólny efekt to kaskada apoptozy zapocztkowana napywem jonów do komórek .

Podsumowujc, zmieniona obróbka koca N proIAPP jest wanym czynnikiem inicjujcym tworzenie amyloidu i mier komórek . Te zogi amyloidu s patologicznymi cechami trzustki w cukrzycy typu 2. Jednak nadal nie jest jasne, czy tworzenie si amyloidu jest zwizane z cukrzyc typu 2. Czy jest to po prostu konsekwencja. Niemniej jednak jest jasne, e tworzenie si amyloidu ogranicza prac komórek beta u pacjentów z cukrzyc typu 2. Sugeruje to, e naprawa leczenia proIAPP moe pomóc w zapobieganiu mierci komórek , dajc w ten sposób nadziej jako potencjalne podejcie terapeutyczne w cukrzycy typu 2.

Zogi amyloidowe pochodzce z wysepkowego polipeptydu amyloidowego (IAPP lub amylina) s powszechnie spotykane w wysepkach trzustkowych pacjentów z cukrzyc typu 2 lub z rakiem insulinoma . Chocia zwizek amyliny z rozwojem cukrzycy typu 2 jest znany od jakiego czasu, jej bezporednia rola jako przyczyny bya trudniejsza do ustalenia. Ostatnie odkrycia sugeruj, e amylina, podobnie jak powizanej beta-amyloidu (Abeta) zwizanego z chorob Alzheimera , mog wywoa apoptotyczn mier komórek w insulin produkujcych komórki beta , efekt, który moe by rozwojowo istotne. Cukrzyc typu 2.

Wreszcie badanie proteomiczne z 2010 roku wykazao, e ludzka amylina ma wspólne cele toksycznoci z beta-amyloidem , co dowodzi, e cukrzyca typu 2 i choroba Alzheimera maj wspólne mechanizmy toksycznoci.

Odbiorcy

Wydaje si, e istniej co najmniej trzy róne kompleksy receptorów, z którymi amylina wie si z silnym powinowactwem. Te trzy kompleksy zasadniczo zawieraj receptor kalcytoniny oraz jedno z trzech biaek modyfikujcych aktywno receptora, RAMP1, RAMP2 lub RAMP3.

Powizane artykuy

• karboksypeptydaza E  (w)
• Wysepki trzustkowe
• Cukrzyca typu II

Uwagi i odniesienia

• (fr) Ten artyku jest czciowo lub w caoci zaczerpnity z artykuu Wikipedii w jzyku angielskim zatytuowanego   Amylin   ( zobacz list autorów ) .

1.   Wprowad gen: polipeptyd amyloidu wysepek IAPP  
2.   Przetwarzanie syntetycznego pro-wysepkowego polipeptydu amyloidu (proIAPP) amyliny przez rekombinowane enzymy konwertazy prohormonów, PC2 i PC3, in vitro  , Eur. J. Biochem. , vol.  267 n ^O  16sierpie 2000, s.  49985004 ( PMID  10931181 , DOI  10.1046 / j.1432-1327.2000.01548.x )
3. Defronzo RA,   Banting Lecture. Od triumwiratu do zowrogiego oktetu: nowy paradygmat w leczeniu cukrzycy typu 2  , CUKRZYCA , t.  58, n ^o  4,2009, s.  773795 ( PMID  19336687 , PMCID  2661582 , DOI  10.2337 / db09-9028 , czytaj online )
4.   Molecular physiology of amylin  , J. Cell. Biochem. , vol.  55 Suppl,1994, s.  1928 ( PMID  7929615 , DOI  10.1002 / jcb.240550004 )
5.   Zastpienie amyliny pramlintydem jako uzupenienie insulinoterapii poprawia dugoterminow kontrol glikemii i masy ciaa w cukrzycy typu 1: roczne, randomizowane badanie kontrolowane  , Diabet Med , vol.  21 N ^O  112004, s.  1204-12 ( PMID  15498087 , DOI  10.1111 / j.1464-5491.2004.01319.x )
6.   Molekularna i funkcjonalna charakterystyka amyliny, peptydu zwizanego z cukrzyc typu 2  , Proc. Natl. Natl. Acad. Sci. Stany Zjednoczone , vol.  86 N ^O  24,Grudzie 1989, s.  96626 ( PMID  2690069 , PMCID  298561 , DOI  10.1073 / pnas.86.24.9662 , Bibcode  1989PNAS ... 86.9662R )
7.   Tworzenie wókien amyloidowych i rozrywanie bony s oddzielnymi procesami zlokalizowanymi w dwóch odrbnych regionach IAPP, peptydu zwizanego z cukrzyc typu 2  , J. Am. Chem. Soc. , vol.  130 n ^O  20,Maj 2008, s.  64249 ( PMID  18444645 , PMCID  4163023 , DOI  10.1021 / ja710484d )
8.   Pojedyncza mutacja w nieamyloidogennym regionie wysepkowego polipeptydu amyloidu znacznie zmniejsza toksyczno  , Biochemistry , tom.  47 N ^O  48,grudzie 2008, s.  126808 ( PMID  18989933 , PMCID  2645932 , DOI  10.1021 / bi801427c )
9.   Struktury szczurzego i ludzkiego polipeptydu amyloidowego IAPP (1-19) w micelach metod spektroskopii NMR  , Biochemistry , tom.  47 N ^O  48,grudzie 2008, s.  1268997 ( PMID  18989932 , PMCID  2953382 , DOI  10.1021 / bi8014357 )
10.   Fragmentation Membrane by an Amyloidogenic Fragment of Human Islet Amyloid Polipeptide Detected by Solid-State NMR Spectroscopy of Membrane Nanotubes  , Biochim. Biophys. Acta , tom.  1768 N ^O  9,wrzesie 2007, s.  20269 ( PMID  17662957 , PMCID  2042489 , DOI  10.1016 / j.bbamem.2007.07.001 )
11. Palmieri, Leonardo C; Melo-Ferreira Bruno; Braga, Karolina A; Fontes, Giselle N; Mattos, Luana J; Lima, Luis Mauricio,   Stepwise oligomerization of mysich amylin and assembly of amyloid fibrils  , Biophys Chem , vol.  181,2013, s.  135-144 ( PMID  23974296 , DOI  10.1016 / j.bpc.2013.07.013 )
12. Erthal, Luiza C; Marques, Adriana F; Almeida, Fábio C; Melo, Gustavo L; Carvalho, Camila M; Palmieri Leonardo C; Cabral, Kátia M; Fontes, Giselle N; Lima, Luis Mauricio,   Regulacja skadania i agregacji amyloidu mysiej amyliny przez cynk  , Biophys. Chem. , vol.  218,2016, s.  5870 ( PMID  27693831 , DOI  10.1016 / j.bpc.2016.09.008 )
13.   Oczyszczanie i charakterystyka peptydu z trzustki bogatej w amyloid u pacjentów z cukrzyc typu 2  , Proc Natl Acad Sci USA , vol.  84 N ^O  23,1987, s.  862832 ( PMID  3317417 , PMCID  299599 , DOI  10.1073 / pnas.84.23.8628 , Bibcode  1987PNAS ... 84.8628C )
14.   Wókna amyloidowe w ludzkim insulinomie i wysepkach Langerhansa kota z cukrzyc pochodz z biaka podobnego do neuropeptydu, równie obecnego w normalnych komórkach wysepek  , Proc Natl Acad Sci USA , tom.  84 N ^O  111987, s.  38813885 ( PMID  3035556 , PMCID  304980 , DOI  10.1073 / pnas.84.11.3881 , Bibcode  1987PNAS ... 84.3881W )
15.   Nieprawidowe przetwarzanie ludzkiego polipeptydu prowysepkowego amyloidu skutkuje zwikszeniem tworzenia si amyloidu  , Diabetes , vol.  54, n ^o  7,Lipiec 2005, s.  211725 ( PMID  15983213 , DOI  10.2337 / cukrzyca 54.7.2117 )
16.   Upoledzona obróbka koca NH2 ludzkiego prowysepkowego polipeptydu amyloidu przez konwertaz prohormonu PC2 prowadzi do tworzenia amyloidu i mierci komórki  , Diabetes , vol.  55 N ^O  8,sierpie 2006, s.  2192201 ( PMID  16873681 , DOI  10.2337 / db05-1566 )
17.   Rola karboksypeptydazy E w przetwarzaniu polipeptydu pro-wysepkowego amyloidu w komórkach {beta}  , Endocrinology , vol.  146 n ^O  4,Kwiecie 2005, s.  180817 ( PMID  15618358 , DOI  10.1210 / en.2004-1175 )
18.   Wewntrzkomórkowe zogi podobne do amyloidu zawieraj nieprzetworzony polipeptyd pro-wysepkowy amyloidu (proIAPP) w komórkach beta myszy transgenicznych z nadekspresj genu ludzkiego IAPP i przeszczepionych ludzkich wysepek  , Diabetologia , t.  49, n ^o  6,czerwiec 2006, s.  123746 ( PMID  16570161 , DOI  10.1007 / s00125-006-0206-7 )
19. Hayden MR,   Amyloid wysepkowy, zespó metaboliczny i naturalna postpujca historia cukrzycy typu 2  , JOP , tom.  3, n ^O  5,Wrzesie 2002, s.  12638 ( PMID  12221327 )
20.   Toksyczno amyliny zwizana z komórkami wysp trzustkowych zwizana z cukrzyc typu 2  , Nature , vol.  368 n ^O  6473,Kwiecie 1994, s.  75660 ( PMID  8152488 , DOI  10.1038 / 368756a0 , Bibcode  1994Natur.368..756L )
21.   Abeta i ludzka amylina maj wspólny szlak toksycznoci poprzez dysfunkcj mitochondriów  , Proteomics , vol.  10 N ^O  8,kwiecie 2010, s.  162133 ( PMID  20186753 , DOI  10.1002 / pmic.200900651 )
22.   Receptory amyliny: skad molekularny i farmakologia  , Biochem. Soc. Trans. , vol.  32, n ^o  P 5,listopad 2004, s.  8657 ( PMID  15494035 , DOI  10.1042 / BST0320865 )